| 研究概要 |
我々はGal4-DNA結合ドメインとBMK1/ERK5との融合蛋白を発現するベクターを用いたdual-luciferase reporter gene assayによる定量的BMK1/ERK5活性測定システムを開発し,培養血管内皮細胞においてpitavastatinが濃度依存的にBMK1/ERK5を著明に活性化することを見出した.この作用はatorvastatinやsimvastatinにもみられ,スタチンのclass effectと考えられる.スタチンによるBMK1/ERK5活性化作用はコレステロール合成経路中間産物でRho kinaseの活性化に関係するゲラニルゲラニルピロリン酸により完全に消失したが,Rho kinase阻害薬Y27632では影響をうけないことから,Rho kinase経路に依存しない新たな血管内皮機能制御機構と考えられる.PitavastatinはTNFαによるVCAM-1発現を抑制したが,この作用はdominant-negative MEK5βによるBMK1/ERK5活性化抑制により抑制された.またpitavastatinによる内皮型-酸化窒素合成(eNOS)のプロモーター活性亢進作用は,BMK1/ERK5のsiRNA導入によりほとんど消失した.我々はpitavastatinがPPARγ1の転写活性を亢進すること,BMK1/ERK5はPPARγ1と結合することによりその転写活性を亢進することを見出しており,さらに最近,シェアストレスによるBMK1/ERK5活性化がKLF2発現増加によりeNOSプロモーター活性を亢進することが報告されている.以上より,スタチンによるBMK1/ERK5の活性化は,PPARγ1を介する接着分子の発現抑制やKLF2を介するeNOS発現亢進を介して,血管内皮機能制御に重要な役割を果たしていると考えられる.
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