動脈硬化性疾患への創薬標的としてのアンジオポエチン様増殖因子(AGF)の機能解析

• 研究課題/領域番号: 17590762
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 尾池 雄一 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (90312321)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円); 2006年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2005年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
• キーワード: 血管新生 / メタボリックシンドローム / 動脈硬化 / 肥満 / ERK / MAPK / NO / 生活習慣病 / メタボリック症候群 / インスリン抵抗性

研究概要

本研究課題において焦点するアンジオポエチン様増殖因子(AGF/Angpt16)を発現させたマウス及び精製AGF蛋白を用いた解析でAGFがin vivo及びin vitroで血管新生作用を有することを示してきた(Oike et al.PNAS 2003、Oike et al.Blood 2004)。本研究では、血管新生作用を有する生理活性分子AGF関して(1)AGFの遺伝子改変マウスを作成しその生理的機能、役割の検討(2)AGFの血管内皮細胞への作用機構の検討(3)AGF受容体の探索に焦点し研究を行った。まず、AGFの遺伝子欠損マウスが肥満、高脂血症、糖代謝異常などの表現型が集積するメタボリックシンドロームを呈すこと、反対にAGFの過剰発現トランスジェニックマウスは、抗肥満、良好なインスリン感受性を示すことを見出しAGFが心筋梗塞や狭心症などの動脈硬化性疾患の基盤病態であるメタボリックシンドロームの治療標的になることを報告した(Oike et al.Nat Med 2005)。またAGFの血管新生の分子機構解明に関しては、MAPK-eNO経路を活性化することにより血管新生と側副血行路を誘導することを明らかにした(投稿中)。AGFが抗肥満、良好なインスリン感受性を促進するという予想外の発見のため、その機構解析に時間を費やし申請時に解析項目としていたAGF受容体の探索に関しては現在複数の候補分子について解析中で同定まで至らなかった。本研究によりAGFが血管新生と代謝制御の両方に機能する分子であることを明らかにでき、これらの成果は、動脈硬化と肥満の共通分子病態基盤解明研究につながり、さらには共通の治療標的経路の発見への道筋になるものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Angiopoietins and Angiopoietin-like proteins in angiogenesis (2006)
  • 著者名/発表者名: Morisada T et al.
  • 雑誌名: Endothelium 13 ページ: 71-79
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Angiopoietins and Angiopoietin-like proteins in angiogenesis (2006)
  • 著者名/発表者名: Morisada, T., Kubota, Y., Urano, T., Suda, T., Oike, Y.
  • 雑誌名: Endothelium 13 ページ: 71-79
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Angiopoietins and Angiopoietin-like proteins in angiogenesis (2006)
  • 著者名/発表者名: Morisada, T. et al.
  • 雑誌名: Endothelium 13・2 ページ: 71-79
• [雑誌論文] Angiopoietins and Angiopoietin-like proteinsin angiogenesis (2006)
  • 著者名/発表者名: Morisada T.et al.
  • 雑誌名: Endothelium (印刷中)
• [雑誌論文] Oncogenic transcript ionfactor Evi-1 regulates hematopoietic stem cell proliferation through GATA-2 expression (2006)
  • 著者名/発表者名: Yuasa H.et al.
  • 雑誌名: EMBO J 24・11 ページ: 1976-1987
• [雑誌論文] Angiopoietin-related growth factor (AGF) antagonizes obesity and related insulin resistance (2005)
  • 著者名/発表者名: Oike Y et al.
  • 雑誌名: Nat Med 11 ページ: 400-408
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Angiopoietin-like proteins : potential newtargets for metabolic syndrome therapy (2005)
  • 著者名/発表者名: Oike Y et al.
  • 雑誌名: Trends Mol Med 11 ページ: 473-479
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Angiopoietin-related growth factor (AGF) antagonizes obesity and related insulin resistance (2005)
  • 著者名/発表者名: Oike, Y., Akao, M., Yasunaga, K., Yamauchi, T., Morisada, T., Ito, Y., Urano, T., Kimura, Y., Kubota, Y., Maekawa, H., Miyamoto, T., Miyata, K., Matsumoto, S., Sakai, J., Nakagata, N., Takeya, M., Koseki, H., Ogawa, Y., Kadowaki, T., Suda, T.
  • 雑誌名: Nat Med 11 ページ: 400-408
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Angiopoietin-like proteins : potential new targets for metabolic syndrome therapy (2005)
  • 著者名/発表者名: Oike, Y., Akao, M., Kubota, Y., Suda, T.
  • 雑誌名: Trends Mol Med 11 ページ: 473-479
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Angiopoietin-related growth factor (AGF) antagonizes obesity and related insulin resistance (2005)
  • 著者名/発表者名: Oike Y.et al.
  • 雑誌名: Nature Medicine 11・4 ページ: 400-408
• [雑誌論文] Angiopoietin-like proteins : potential new targets for metabolic syndrome therapy (2005)
  • 著者名/発表者名: Oike Y.et al.
  • 雑誌名: Trends Mol Med 11・10 ページ: 473-479
• [雑誌論文] Cooperative interaction of Angiopoietin-like proteins1 and 2 in zebrafish vascular development (2005)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y.et al.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102・38 ページ: 13502-13507
• [雑誌論文] Isolation and Expression Patterns of Genes for Three Angiopoietin-like Proteins, Angptl1, 2 and 6 (2005)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y.et al.
  • 雑誌名: Gene Expr Patterns 5・5 ページ: 679-685
• [図書] 宮園浩平, 佐藤靖史編 急速進展する血管研究 分担「アンジオポエチンとアンジオポエチン様因子」 (2006)
  • 著者名/発表者名: 浦野貴之, 尾池雄一
  • 総ページ数: 225
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 糖尿病学2006分担:アンジオポエチン様増殖因子(Angiopoietin-relate Growth Factr ; AGF):抗肥満、抗インスリン抵抗性の新規治療標的分子 (2006)
  • 著者名/発表者名: 尾池尾池
  • 出版者: 診断と治療社(印刷中)