| 研究課題/領域番号 |
17590825
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
腎臓内科学
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
湯澤 由紀夫 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 講師 (00191479)
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| 研究分担者 |
松尾 清一 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70190410)
仁木 一郎 (仁木 一朗) 大分大学, 医学部, 教授 (10262908)
門松 健治 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 教授 (80204519)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2006年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2005年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
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| キーワード | 糖尿病性腎症 / midkine / protein kinase C / ERK / calmodulin / VEGF / eNOS / endothelial injury / VGF / exudative lesion / nodular lesion / diabetic nephropathy / Midkine / MAPK / PKC / chemokine / hilar hyalinosis |
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| 研究概要 |
本研究により以下の点が明らかにされた。
1)「STZ糖尿病モデルにおけるMKの関与」
Mdk-/-に比してMdk+/+で有意に1ヵ月後に微量アルブミン尿の増加、2ヵ月後に尿蛋白増加、腎機能低下を認め、徐々に糸球体硬化が進行した。また、Mdk+/+で有意にMCP-1の誘導、糸球体内マクロファージの浸潤を認めた。更に、Mdk+/+由来培養メサンギウム細胞では、高血糖処理にてMK発現は経時的に誘導され、PKC・,ERKのリン酸化とMCP-1の誘導が有意に亢進していた。以上より、高血糖により誘導されたMKは糸球体内でPKC・,ERKのリン酸化及びマクロファージ遊走を介して、糸球体硬化に寄与していると考えられた。
また、間質へのマクロファージの浸潤もMdk-/-では有意に抑制された。培養尿細管細胞を高血糖刺激するとMKの発現が二峰性に誘導され、NF-kBのリン酸化がMdk-/-由来の尿細管細胞に比して有意に亢進していた。また、マクロファージからのMK産生誘導も確認した。この結果より尿細管間質障害において高血糖により誘導される尿細管上皮細胞及びマクロファージ由来MKは、糖尿病性腎症における尿細管間質障害のvicious cycleを形成している。
2)膵β細胞特異的カルモジュリン過剰発現マウスの腎症発症機序
・CaMTgマウスはヒトの糖尿病性腎症に類似の特徴的な病変「メサンギウム融解像・結節性病変・滲出性病変、高度の輸出・入動脈の硝子化、血管極及び間質での著しい血管新生を呈する。
・高血糖により、VEGFの発現亢進・eNOSの発現低下を認め、VEGFR-2を介する内皮細胞への刺激亢進が、これらの病変の重要な病因のひとつと考えられた。
以上の研究成果から、上記2つのモデルは糖尿病性腎症発症メカニズムを検討する上で非常に有用であり、新たな糖尿病性腎症の治療法の開発にも有用と考えられた。
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