糖尿病性腎症の治療における新規ターゲット分子の探索

• 研究課題/領域番号: 17590828
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 四方 賢一 岡山大学, 医学部歯学部附属病院, 講師 (00243452)
• 研究分担者: 槇野 博史 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (50165685) ; 和田 淳 岡山大学, 医学部歯学部附属病院, 講師 (30294408)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2005年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: 糖尿病性腎性 / 炎症 / マクロファージ / 接着分子 / DNAチップ / ICAM-1 / ノックアウトマウス / 糸球体硬化 / 糖尿病性腎症 / サイトカイン / cholecystokinin / アルブミン尿

研究概要

糖尿病性腎症は、わが国における慢性血液透析導入の最大の原因疾患であり、腎症の成因を解明して新しい治療手段を開発することが重要な課題となっている。我々はこれまでの研究によって、osteopontin, scavengerreceptorA, RANTESやIP-10などのケモカイン・サイトカインやcholecystokinin(CCK)などの炎症関連分子が、腎症の病因に関連している可能性があることを明らかにした。さらに、CCKは腎臓の尿細管上皮細胞に、CCK type A receptor, type B receptorは尿細管とマクロファージに発現していることが明らかになった。そこで、糖尿病性腎症の進展におけるCCKの役割を明らかにするために、CCK type A receptorとtype B receptorの単独ノックアウトマウスと両者のダブルノックアウトマウス(CCK-AB KOマウス)に5/6腎摘出モデルを作成して、腎障害の進展を比較した。その結果、CCK-AB KOマウスでは、他の系統のマウスに比較して、5/6腎摘出後の糸球体硬化の進展が著明に加速していることが明らかとなった。DNAマイクロアレイでは、CCK-AB KOマウスではwild typeに比較して、腎臓における炎症性遺伝子群の発現が亢進していることが明らかとなった。これらの結果から、CCKは糖尿病性腎症の進展に対して保護的に働く因子であることが示唆される。PMAで活性化した培養マクロファージ(THP-1)の培養上清中にCCKペプチドを添加すると、TNF-αなどの炎症性サイトカインのmRNA発現が抑制された。従って、CCKは抗炎症作用を介して腎保護的に作用することが明らかとなり、臨床応用への可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Urinary PGDS levels are associated with vascular injury in type 2 diabetes patients. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa R, Wada J, Seiki K, Matsuoka T, Miyamoto S, Takahashi K, Ota S, Taniai K, Hida K, Yamakado M, Shikata K, Uehara Y, Urade Y, Makino H.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract. 76・3 ページ: 358-367
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Thiazolidinedione ameliorates renal injury in experimental diabetic rats through anti-inflammatory effects mediated by inhibition of NF-kappaB activation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Shikata K, Yozai K, Okada S, Ogawa D, Usui H, Wada J, Shikata Y, Makino H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 292・4
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Macrophage scavenger receptor-a-deficient mice are resistant against diabetic nephropathy through amelioration of microinflammation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Usui HK, Shikata K, Sasaki M, Okada S, Matsuda M, Shikata Y, Ogawa D, Kido Y, Nagase R, Yozai K, Ohga S, Tone A, Wada J, Takeya M, Horiuchi S, Kodama T, Makino H.
  • 雑誌名: Diabetes 56・2 ページ: 363-372
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The association of C-reactive protein with an oxidative metabolite of LDL and its implication in atherosclerosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tabuchi M, Inoue K, Usui-Kataoka H, Kobayashi K, Teramoto M, Takasugi K, Shikata K, Yamamura M, Ando K, Nishida K, Kasahara J, Kume N, Lopez LR, Mitsudo K, Nobuyoshi M, Yasuda T, Kita T, Makino H, Matsuura E.
  • 雑誌名: J Lipid Res. 48・4 ページ: 768-781
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Changes of gene expression profiles in macrophages stimulated by angiotensin II-angiotensin II induces MCP-2 through AT1-receptor. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tone A, Shikata K, Ogawa D, Sasaki S, Nagase R, Sasaki M, Yozai K, Usui HK, Okada S, Wada J, Shikata Y, Makino H.
  • 雑誌名: J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 8・1 ページ: 45-50
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Edaravone mimics sphingosine-1-phosphate-induced endothelial barrier enhancement in human microvascular endothelial cells. Am J Physiol Cell Physiol. 2007 Nov;293(5):C1523-31.Epub2007Aug8. (2007)
  • 著者名/発表者名: Omori K, Shikata Y, Sarai K, Watanabe N, Wada J, Goda N, Kataoka N, Shikata K, Makino H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 263・5 ページ: 1523-1531
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Urinary PGDS levels are associated with vascular injury in type 2 diabetes patients (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa, R., Wada, J., Seiki, K., Matsuoka, T., Miyamoto, S., Takahashi, K., Ota, S., Taniai, K., Hida, K., Yamakado, M., Shikata, K., Uehara, Y., Urade, Y., Makino, H
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract 76(3) ページ: 358-367
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Thiazolidinedione ameliorates renal injury in experimental diabetic rats through anti-inflammatory effects mediated by inhibition of NF-kappaB activation (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohga, S., Shikata, K., Yozai, K., Okada, S., Ogawa, D., Usui, H., Wada, J., Shikata, Y., Makino, H
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 292(4) ページ: 1141-1150
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Macrophage scavenger receptor-a-deficient mice are resistant against diabetic nephropathy through amelioration of microinflammation (2007)
  • 著者名/発表者名: Usui, HK., Shikata, K., Sasaki, M., Okada, S., Matsuda, M., Shikata, Y., Ogawa, D., Kido, Y., Nagase, R., Yozai, K., Ohga, S., Tone, A., Wada, J., Takeya, M., Horiuchi, S., Kodama, T., Makino, H
  • 雑誌名: Diabetes 56(2) ページ: 363-372
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The association of C-reactive protein with an oxidative metabolite of LDL and its implication in atherosclerosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Tabuchi, M., Inoue, K., Usui-Kataoka, H., Kobayashi, K., Teramoto, M., Takasugi, K., Shikata, K., Yamamura, M., Ando, K., Nishida, K., Kasahara, J., Kume, N., Lopez, LR., Mitsudo, K., Nobuyoshi, M., Yasuda, T., Kita, T., Makino, H., Matsuura, E
  • 雑誌名: J Lipid Res 48(4) ページ: 768-781
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Changes of gene expression profiles in macrophages stimulated by angiotensin II-angiotensin II induces MCP-2 through AT1-receptor (2007)
  • 著者名/発表者名: Tone, A., Shikata, K., Ogawa, D., Sasaki, S., Nagase, R., Sasaki, M., Yozai, K., Usui, HK., Okada, S., Wada, J., Shikata, Y., Makino, H
  • 雑誌名: J Renin Angiotensin Aldosterone 8(1) ページ: 45-50
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Edaravone mimics sphingosine-1-phosphate-induced endothelial barrier enhancement in human microvascular endothelial cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Omori, K., Shikata, Y., Sarai, K., Watanabe, N., Wada, J., Goda, N., Kataoka, N., Shikata, K., Makino, H
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 293(5) ページ: 1523-1531
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Macrophage scavenger receptor-a-deficient mice are resistant against diabetic nephropathy through amelioration of microinflammation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Usui HK, Shikata K, Sasaki M, Okada S, Matsuda M, Shikata Y, Ogawa D, Kido Y, Nagase R, Yozai K, Ohga S, Tone A, Wada J, Takeya M, Horiuchi S, Kodama T, Makino H
  • 雑誌名: Diabetes 56
• [雑誌論文] Thiazolidinedione ameliorates renal injury in experimental diabetic rats through anti-inflammatory effects mediated by ingibition of NF-kB activation (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Shikata K, Yozai K, Okada S, Ogawa D, Usui H, Wada J, Shikata Y, Makino H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 2920
• [雑誌論文] Urinary PGDS levels are associated with vascular injury in type 2 diabetes patients. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa R, Wada J, Seiki K, Matsuoka T, Miyamoto S, Takahashi K, Ota S, Taniai K, Hida K, Yamakado M, Shikata K, Uehara Y, Urade Y, Makino H.
  • 雑誌名: Deabetes Res Clin Pract. 76 ページ: 358-367
• [雑誌論文] Therapeutic approach for diabetic nephropathyusing gene delivery of translocase of inner mitochondrial membrane 44 by reducing mitochondrial superoxide production. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhang Y, Wada J, Hashimoto I, Eguchi J, Yasuhara A, Kanwar YS, Shikata K, Makino H.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. Apr. 17・4 ページ: 1090-1101
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Thiazolidinediones ameliorate diabetic nephropathy via cell cycle-dependent mechanisms (2006)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Wada J, Hida K, Eguchi J, Hashimoto I, Baba M, Yasuhara A, Shikata K, Makino H.
  • 雑誌名: Diabetes.2006 Jun;55(6):1666-77 55・6 ページ: 1666-1677
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Elevated serum monocyte chemoattractant protein-4 and chronic inflammation in overweight subjects. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto I, Wada J, Hida A, Baba M, Miyatake N, Eguchi J, Shikata K, Makino H.
  • 雑誌名: Obesity (Silver Spring) 14・5 ページ: 799-811
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Therapeutic approach for diabetic nephropathy using gene delivery of translocase of inner mitochondrial membrane 44 by reducing mitochondrial superoxide production (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhang, Y., Wada, J., Hashimoto, I., Eguchi, J., Yasuhara, A., Kanwar, YS., Shikata, K., Makino, H
  • 雑誌名: Am Soc Nephrol 17(4) ページ: 1090-1010
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Thiazolidinediones ameliorate diabetic nephropathy via cell cycle-dependent mechanisms (2006)
  • 著者名/発表者名: Okada, T., Wada, J., Hida, K., Eguchi, J., Hashimoto, I., Baba, M., Yasuhara, A., Shikata, K., Makino, H
  • 雑誌名: Diabetes 55(6) ページ: 1666-1677
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Elevated serum monocyte chemoattractant protein-4 and chronic inflammation in overweight subjects (2006)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, I., Wada, J., Hida, A., Baba, M., Miyatake, N., Eguchi, J., Shikata, K., Makino, H
  • 雑誌名: Obesity (Silver Spring) 14(5) ページ: 799-811
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Thiazolidinediones Ameliorate Diabetic Nephropathy via Cell Cycle-Dependent Mechanisms. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Wada J, Hida K, Eguchi J, Hashimoto I, Baba M, Yasuhara A, Shikata K, Makino H.
  • 雑誌名: Diabetes. 2006 Jun;55(6) : 1666-77 55 ページ: 1666-1677
• [雑誌論文] Therapeutic approach for diabetic nephropathy using gene delivery of translocase of inner mitochondrial membrane 44 by reducing mitochondrial superoxide production. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhang Y, Wada J, Hashimoto I, Eguchi J, Yasuhara A, Kanwar YS, Shikata K, Makino H.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 17 ページ: 1090-1101
• [雑誌論文] Sulfated hyaluronic acid, a potential selectin inhibitor, ameliorates experimentally induced crescentic glomerulonephritis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ogawa D, Shikata K, Matsuda M, Akima K, Iwahashi M, Okada S, Tsuchiyama Y, Shikata Y, Wada J, Makino H.
  • 雑誌名: Nephron Exp Nephrol 99:e ページ: 26-32
• [雑誌論文] Methotrexate prevents renal injury in experimental diabetic rats via anti-inflammatory actions. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yozai K, Shikata K, Sasaki M, Tone A, Ohga S, Usui H, Okada S, Wada J, Nagase R, Ogawa D, Shikata Y, Makino H.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 16 ページ: 3326-3338
• [雑誌論文] Erythromycin ameliorates renal injury via anti-inflammatory effects in experimental diabetic rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tone A, Shikata K, Sasaki M, Ohga S, Yozai K, Nishishita S, Usui H, Nagase R, Ogawa D, Okada S, Shikata Y. Wada J, Makino H.
  • 雑誌名: Diabetologia. 48 ページ: 2402-2411