研究課題
基盤研究(C)
腎特異的セリンプロテアーゼインヒビター(セルピン)、メグシンの高発現ラットは腎不全を伴う腎セルピノパシー(セルピンが細胞内に重合・蓄積することによる疾患)を呈する。本研究では、メグシン高発現ラット腎障害の解析を通じて、腎セルピノパシー、特に小胞体機能異常(小胞体ストレス)の病態生理学的意義を解明し、腎不全における新しい病因論提唱の可能性を検討した。早期腎機能低下と重篤な蛋白尿を呈するメグシン高発現ラットでは、1)過剰発現メグシンが腎細胞内小胞体の形態・機能異常、ひいては小胞体ストレスを引き起こす、2)その回避機構として、小胞体ストレス応答性シャペロン分子、細胞死誘導分子などの発現誘導が生じることを明らかにした。よって、メグシン高発現ラットは重度の小胞体機能障害を伴う新規腎不全モデル動物と考えられる。次いで、各種腎疾患モデルラットを用いて、各種腎疾患における小胞体ストレスの関与、ひいては腎疾患における小胞体ストレスの病態生理学的意義を網羅的に解析した。その結果、1)糸球体腎炎(Thy-1腎炎)、ネフローゼ(PAN腎症)、進行性糖尿病性腎症(高血圧を伴う:SHR/nd)モデルにおいて、病変部(主に糸球体足細胞や尿細管上皮細胞)に小胞体ストレスが誘導される、2)急性腎不全モデルでは、虚血時に尿細管上皮細胞において恒常的に発現しているシャペロン分子の発現レベルが一過性に低下する、3)小胞体ストレスを軽度に惹起しておくと、糸球体腎炎や急性腎不全の病態形成や腎機能障害が軽減する、などが明らかにされた。以上、各種腎病変部で小胞体ストレスが誘導され、病態形成に関与すること、小胞体ストレスを軽減することで病態の一部が改善することが示された。これらの事実から、小胞体ストレスは新しい腎病因論、ひいては新しい腎疾患治療概念であることが示唆された。
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