| 研究課題/領域番号 |
17590853
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
腎臓内科学
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| 研究機関 | (財)生産開発科学研究所 |
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研究代表者 |
安部 秀斉 (財)生産開発科学研究所, 腎病態解析研究室, 研究員 (60399342)
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| 研究分担者 |
荒井 秀典 京都大学, 大学院医学研究科, 講師 (60232021)
水野 昭 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (80219641)
塚口 裕康 徳島大学, 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部, 助手 (60335792)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2006年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2005年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
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| キーワード | 糖尿病 / 糖尿病性腎症 / コラーゲン / Smad1 / BMP / ALK1 / SMA / AGE / smad1 / Id2 / ALK |
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| 研究概要 |
糖尿病性腎症の発症・進行の過程において、転写因子Smad1はに中心的な役割を果たしている。Smad1は従来より知られている経路:TGFβ-TGFβ受容体-Smad3とは別に、TGFβ-ALK1-Smad1とBMP2/4-ALK3/6-Smad1という新たな2つの経路においてリン酸化および活性化され、糖尿病性腎症の特徴である細胞外基質増加と糸球体基底膜肥厚に関わる遺伝子群(IV型コラーゲン、I型コラーゲン、オステオポンチン、SMA(smooth muscle α actin))を直接制御していることがAGEs刺激による培養メサンギウム細胞を用いたin vitroでも、また糖尿病性腎症モデルであるiNOSトランスジェニックマウスを用いたin vivoにおいても明らかになった。ストレプトゾトシン誘導糖尿病の早期腎症モデルにおいて、糸球体硬化症の程度とリン酸化Smad1が相関することが明らかとなった。また、Smad1およびその関連分子のELISAによる測定系を確立し、上記モデル動物の尿中Smad1関連分子排泄量と病変の重症度が正に相関することが確認された。糖尿病性腎症の進行抑制にアンギオテンシン受容体拮抗薬が有効であることが臨床上はよく知られていた。そこで、腎メサンギウム細胞およびストレプトゾトシン誘導糖尿病性腎症モデルを用いて、糸球体硬化症責任分子であるSmad1の活性化にアンジオテンシンII(AII)がかかわっており、それはERK非依存性の新たなシグナル経路AII-Src-Smad1によることが明らかとなった。また、この経路をアンギオテンシン受容体拮抗薬により遮断することで、コラーゲン、SMAなどの硬化関連遺伝子の発現は抑制され、硬化の進展が抑制されることをin vivo, in vitroにおいて分子レベルで解明した。
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