研究課題
基盤研究(C)
運動ニューロンを選択的に障害する神経難病である筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病理学的特徴は、ユビキチン化したタンパク質凝集体が運動ニューロン内の特異的な蓄積が生じていることである。我々はこれまでに孤発性・家族性いずれのALSタンパク質凝集体内にも存在し、家族性ALSの原因の一つである変異SOD1をユビキチン化する活性を有する新規分子Dorfinを同定しクローニングした。本研究により我々は、ALSのモデル動物である変異SOD1トランスジェニック(Tg)マウスにおいて、変異SOD1は臓器を問わず豊富に発現しているにも関わらず、病変の存在する脳幹・脊髄特異的に変異SOD1の経時的な凝集・蓄積増加が見られることと、Dorfinが脳幹・脊髄でのみ変異SOD1を認識し結合することを見出した。すなわち、運動ニューロンにおいて変異SOD1が、Dorfinに認識されユビキチン化される分子異常を病変選択的に起こしていることが判明した。さらに、変異SOD1の遺伝子工学的改変と培養細胞およびALSモデルマウスを用いた検討から、変異SOD1のシステイン残基に病変特異的な酸化が生じ、変異SOD1分子同士の間でシステイン残基を介したジスルフィド結合を形成することにより、変異SOD1のタンパク質凝集体形成が生じていることが明らかとなった。この成果は、変異SOD1によるALSの病変選択性の分子機序の詳細を解明する重要な手がかりとなりうると考えられる。また、我々の開発した分子異常を生じた変異SOD1の有無を簡便に確認できる培養細胞系は、家族性ALS治療薬のスクリーニングと開発にも今後応用可能である。
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