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DNA修復転写障害と神経変性機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17590887
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 神経内科学
研究機関鹿児島大学

研究代表者

高嶋 博  鹿児島大学, 大学院医歯学総合研究科, 助手 (80372803)

研究分担者 有村 公良  鹿児島大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教授 (20159510)
松山 航  鹿児島大学, 大学院医歯学総合研究科, 助手 (90372804)
研究期間 (年度) 2005 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2006年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2005年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワード脊髄小脳変性症 / 遺伝性ニューロパチー / DNA修復障害 / SCAN1 / TDP1
研究概要

我々は、軸索型ニューロパチーと小脳失調を示す疾患(SCAN1)の原因として、Tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1:TDP1)を同定した。本疾患では、脊髄前角細胞、プルキンエ細胞などの大型の神経細胞の変性が推定されている。DNAの転写や複製時にDNAに結合したトポイソメラーゼを、DNAから取り除く酵素がTDP1である。TDP1は、Single strand break repair(SSBR)の塩基除去修復(BER)の一員として働き、さらにトポイソメラーゼ以外のSSBRにおいても働く。我々は、はじめに発現解析から別のDNAの修復機構である
XPF/ERCC1よるnucleotide excision repair(NER)システムがTDP1を補完しうることを示した。次に我々は、開発したTdp1のノックアウトマウスを解析し、酵素学的にもTdp1の活性がほぼゼロであることを確認した。Tdp1ノックアウトマウスの解析では、体重、脳の重量、組織学的に神経細胞に明らかな異常は認めていない。12-16週のTdp1ノックアウトマウスは、臨床的、電気生理学的には、Wild typeと有意差を認めなかった。病理学的にも、明らかな異常は認めないが、さらに詳細に検討している。一方、抗癌剤でTopoisomerase Iの阻害薬であるイリノテカンをTdp1-/-マウスに投与したところ、Wild typeは、運動障害をおこさなかったが、Tdp1-/-は、著明な運動障害を呈し致死的であった。イリノテカンは、神経系の副作用が少ない抗癌剤として知られており、ノックアウトマウスに対しては、明らかな神経症状の出現と致死性があることから、このTDP1-Topoisomerase I経路の障害と神経変性の関連が示唆された。

報告書

(3件)
  • 2006 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2007 2006 その他

すべて 雑誌論文 (14件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Autosomal recessive ataaxia with neuropathy. -Spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy(SCAN1)2007

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Takashima.
    • 雑誌名

      Annual Review Neurology

      ページ: 335-335

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Early clinical signs and imaging findings in Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome (Pro102Leu)2006

    • 著者名/発表者名
      Arata H, Takashima H et al.
    • 雑誌名

      Neurology 66(11)

      ページ: 1672-1678

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 遺伝性ニューロパチーの分子遺伝学2006

    • 著者名/発表者名
      高嶋 博
    • 雑誌名

      臨床神経学 46(1)

      ページ: 1-18

    • NAID

      10017290735

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy (SCAN1)2006

    • 著者名/発表者名
      高嶋 博, 有村公良
    • 雑誌名

      神経研究の進歩 50(3)

      ページ: 379-386

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular mechanism of rigid spine with muscular dystrophy type 1 caused by novel mutations of selenoprotein N gene.2006

    • 著者名/発表者名
      Okamoto Y, Takashima H, et al.
    • 雑誌名

      Neurogenetics 7(3)

      ページ: 175-183

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Association of AKT1 haplotype with the risk of schizophrenia in Iranian population.2006

    • 著者名/発表者名
      Bajestan SN, Takashima H, et al.
    • 雑誌名

      Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 141(4)

      ページ: 383-386

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 遺伝性運動・感覚ニューロパチー2006

    • 著者名/発表者名
      高嶋 博, 有村公良
    • 雑誌名

      小児内科 38(増)

      ページ: 726-727

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular Genetics of inherited neuropathy.2006

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Takashima.
    • 雑誌名

      Rinshoshinkeigaku 46(1)

      ページ: 1-18

    • NAID

      10017290735

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Spinocerebellar ataxia with aaxonal neuropathy(SCAN1).2006

    • 著者名/発表者名
      Takashima Hiroshi, Kimiyoshi Arimura.
    • 雑誌名

      Advances in Neurological Sciences 50(3)

      ページ: 379-386

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Association of AKT1 haplotype with the risk of schizophrenia in Iranian population.2006

    • 著者名/発表者名
      Bajestan SN, Takashima H, et al.
    • 雑誌名

      Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 141(4)

      ページ: 383-386

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hereditary motor and sensory neuropathy.2006

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Takashima, Kimiyoshi Arimura.
    • 雑誌名

      Shoni-naika 38

      ページ: 726-727

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 遺伝性ニューロパチーの分子遺伝学2006

    • 著者名/発表者名
      高嶋 博
    • 雑誌名

      臨床神経学 46

      ページ: 1-18

    • NAID

      10017290735

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Early clinical signs and imaging findings in Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome (ProlO2Leu).

    • 著者名/発表者名
      Arata H, Takashima H et al.
    • 雑誌名

      Neurology In press

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy (SCAN1).

    • 著者名/発表者名
      高嶋 博, 有村公良
    • 雑誌名

      神経研究の進歩 In press

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [図書] Annual review 神経 20072007

    • 著者名/発表者名
      高嶋 博
    • 総ページ数
      335
    • 出版者
      常染色体性劣性遺伝形式の末梢神経障害および小脳失調症を示す疾患-Spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy (SCAN1)
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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