研究課題
基盤研究(C)
本研究では、心筋HSLの過剰発現や欠損が糖尿病性心筋症に与える影響を検討するため、心筋特異的にHSLを過剰発現するトランスジェニック(Tg)マウスとHSL-ノックアウト(KO)マウスを用いて解析した。1.心筋特異的HSL過剰発現マウス:MHC-HSLの作製、解析マウス心筋特異的プロモーターMHCa下流にrat HSL cDNAを挿入してtransgeneを作製し、心筋特異的HSL過剰発現マウスを作製した。ファウンダーをC57BL/6マウスに戻し交配し、高発現TgマウスMH-1系を確立した。ヘテロ型F2マウスでHSL活性、蛋白量とも心筋特異的に野生型マウス(Wt)の8-10倍増加を認めた。F6、F7マウスにSTZを投与して糖尿病を誘発し、3週間後に屠殺して心筋を電子顕微鏡にて解析した。Wtではミトコンドリア周囲に著明な脂肪滴の蓄積を認め、心筋トリグリセリド(TAG)とジアシルグリセロール含量が増加したが、Tgではこれら脂質の蓄積は認めず、過酸化脂質の含量もWtの1/2であった。またPPAR-a, NF-kB, iNOS, TGF-B, Collagen typeI, IIIなど糖尿病性心筋症のマーカーとなる遺伝子発現はTg心筋で低下していた。更にWt心筋は糖尿病に伴い間質の線維化を来したが、Tgでは認めなかった。以上より心筋HSLの過剰発現は、糖尿病に伴う脂肪毒性を減弱し、糖尿病性心筋症を抑制すると考えられた(論文1)。2.HSL-KOマウス心筋の解析HSL-KOマウス心筋の脂質代謝について検討した結果、心筋HSLは心筋のcholesteryl esterase活性をほぼ100%担うこと、心筋にHSL以外のTG lipaseが発現、機能していること、HSL-KOマウスの心筋では絶食時にリポ蛋白リパーゼ活性が2.5倍増加し、超低比重リポ蛋白(VLDL)を過剰に取り込むこと、絶食後再摂食時に脂肪滴を蓄積することなどを確認し、現在論文の投稿準備中である。
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