| 研究課題/領域番号 |
17590987
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
血液内科学
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
大西 一功 浜松医科大学, 医学部附属病院, 教授 (80252170)
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| 研究分担者 |
中村 悟己 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助手 (20377740)
重野 一幸 浜松医科大学, 医学部, 助手 (50402251)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2006年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2005年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
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| キーワード | Ab1キナーゼ阻害剤 / 慢性骨髄性白血病 / コロニーアッセイ / PI3K阻害剤 / Bcr-Ab1遺伝子 / Ablキナーゼ阻害剤 / Bcr-Abl遺伝子 / 癌 / 薬剤反応性 / 遺伝子 / シグナル伝達 / 医療・福祉 |
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| 研究概要 |
【目的】Ab1キナーゼ阻害剤とその他のキナーゼ阻害剤を組み合わせによる慢性骨髄性白血病(CML)の白血病前駆細胞除去に関する研究。【方法】C肌細胞株K562、Meg-01細胞を用いた。Bcr-Ab1阻害剤であるAMN107とBMS354825で細胞を処理し、細胞増殖、細胞周期とアポトーシスの解析、種々の蛋白質発現を検討した。CML患者由来未分化造血細胞を分離し、メチルセルロース培地にて、コロニーアッセイを行なった。【結果】K562細胞においてBMS-354825とAMN107による細胞増殖抑制効果、細胞周期のGO/Glarrestおよびアポトーシスの誘導はp27蛋白質の細胞質及び核内での発現の増加とSkp2とPirh2の発現の減少に依存した。CML未分化造血細胞からのCFU-GEMM、CFU-GM、BFU-Eコロニー形成能では、Ablキナーゼ阻害剤(STI571、AMN107、BMS354825)とLY294002、PP2、SB203580の各種組み合わせによりコロニー数を評価すると、BMS354825とLY294002の組み合わせで最もコロニー数が抑制され、HOXA10発現がコロニー形成の抑制に働くことが示された。【考察】Ab1キナーゼ阻害剤はK562細胞においてSkp2とpirh2発現抑制と、p27蛋白質の核内及び細胞質内での蓄積をもたらし増殖抑制を誘導した。このことは細胞周期が促進しているC肌細胞においてはBMS-354825とAMN107は単独でも治療薬として非常に有効である事が示された。さらにCML未分化造血細胞において、Ab1キナーゼ阻害剤とPI3K阻害剤の組み合わせにより最も効率よくコロニー形成を抑制することが明らかとなり、白血病幹細胞/前駆細胞除去の治療法の開発に役立つと考えられた。
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