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白血病細胞の分化を抑制する転写抑制因子複合体の解析と新規分化誘導療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 17590991
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 血液内科学
研究機関名古屋大学

研究代表者

冨田 章裕  名古屋大学, 医学部附属病院, 助手 (80378215)

研究分担者 清井 仁  名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90314004)
研究期間 (年度) 2005 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2006年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2005年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
キーワード転写因子 / 転写調節因子 / 急性白血病 / PML-RARα / N-CoR / ヒストン脱アセチル化酵素 / HDAC3 / APL / 分子標的療法
研究概要

急性前骨髄球性白血病(APL)に発現するPML-RARαはレチノイン酸受容体(RARα)の標的遺伝子の発現を異常に抑制し、APL細胞における正常分化を阻害する。PML-RARαは、N-CoR (Nuclear Receptor Co-Repressor)転写抑制因子複合体と結合し、その複合体に含まれる種々の酵素の活性により標的遺伝子の発現を抑制すると考えられている。本研究においては、PML-RARαに結合して標的遺伝子の発現を抑制するN-CoR蛋白複合体に着目し、転写抑制に特に重要な構成因子を同定することを目的とし、転写抑制因子を分子標的とした白血病治療の可能性につき検討した。Flagタグを付加したPML-RARαを293T細胞に強制発現させ、Flagビーズによるアフィニティー精製を施行したところ、これまで報告のあるN-CoR/TBLR1のほかヒストン脱アセチル化酵素3(Histone De-acetylase 3 ; HDAC3)との結合が確認された。この結合はレチノイン酸投与により解離した。RARαの標的遺伝子であるRARβ、CYP26遺伝子発現調節に対するHDAC3の機能をクロマチン免疫沈降法、RT-PCR法、ルシフェラーゼアッセイにて検討したところ、HDAC3はRARβ、CYP26遺伝子発現抑制に重要であることが示唆された。またsiRNAを用いたHDAC3ノックダウンにより、標的遺伝子発現の誘導が確認され、HDAC3が治療標的分子となりうることが示唆された。さらに、HDAC3とN-CoRの結合を阻害するドミナントネガティブ(DN)蛋白を設計し、PML-RARαを発現する293T細胞に導入したところPML-RARαとN-CoRの結合に変化はなかったが、HDAC3のリクルートが阻害されることが確認された。この結果からDN蛋白を用いた新しいHDAC3分子標的治療の可能性が示唆された。

報告書

(3件)
  • 2006 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (16件)

  • [雑誌論文] Histone deacetylase 3 (HDAC3) is recruited to target promoters by PML-RARalpha as a component of the N-CoR co-repressor complex to repress transcription in vivo.2006

    • 著者名/発表者名
      Atsumi A*, Tomita A*, *equal contributors
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 345・4

      ページ: 1471-1480

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Transcriptional regulation of the Xenopus laevis stromelysin-3 gene by thyroid hormone is mediated by a DNA element in the first intron.2006

    • 著者名/発表者名
      Fu L*, Tomita A*, *equal contributors
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 281・25

      ページ: 16870-16878

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Chromatin immunoprecipitation for studying transcriptional regulation in Xenopus oocytes and tadpoles.2006

    • 著者名/発表者名
      Stewart D
    • 雑誌名

      Methods Mol Biol. 322

      ページ: 165-181

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Histone deacetylase 3 (HDAC3) is recruited to target promoters by PML-RARalpha as a component of the N-CoR co-repressor complex to repress transcription in vivo.2006

    • 著者名/発表者名
      Atsumi A^*, Tomita A^* (^*equal contributors)
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 345(4)

      ページ: 1471-80

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Transcriptional regulation of the xenopus laevis stromelysin-3 gene by thyroid hormone is mediated by a DNA element in the first intron.2006

    • 著者名/発表者名
      Fu L^*, Tomita A^* (*equal contributors)
    • 雑誌名

      Biol Chem. 281(25)

      ページ: 16870-8

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Histone deacetylase 3 (HDAC3) is recruited to target promoters by PML-RARalpha as a component of the N-CoR co-repressor complex to repress transcription in vivo.2006

    • 著者名/発表者名
      Atsumi A*, Tomita A**equal contributors
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 345・4

      ページ: 1471-1480

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Transcriptional regulation of the xenopus laevis stromelysin-3 gene by thyroid hormone is mediated by a DNA element in the first intron.2006

    • 著者名/発表者名
      Fu L*, Tomita A**equal contributors
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 281・25

      ページ: 16870-16878

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Genomewi de array-based comparative genomic hybridization analysis of acute promyelocytic leukemia.2006

    • 著者名/発表者名
      Sivasundaram Karnan
    • 雑誌名

      Genes Chromosomes Cancer 46

      ページ: 187-197

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Clinical characteristics and prognostic implications of NPM1 mutations in acute myeloid leukemia.2005

    • 著者名/発表者名
      Suzuki T
    • 雑誌名

      Blood 106・8

      ページ: 2854-2861

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Clinical characteristics and prognostic implications of NPM1 mutations in acute myeloid leukemia.2005

    • 著者名/発表者名
      Suzuki T
    • 雑誌名

      Blood 106

      ページ: 2854-61

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Clinical characteristics and prognostic implications of NPM1 mutations in acute myeloid leukemia.2005

    • 著者名/発表者名
      Tatsuya Suzuki
    • 雑誌名

      Blood 106

      ページ: 2854-2861

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Clinical significance of FLT3 in leukemia.2005

    • 著者名/発表者名
      Hitoshi Kiyoi
    • 雑誌名

      Int J Hematol 82

      ページ: 85-92

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] BMI-1 Is Highly Expressed in MO-Subtype Acute Myeloid Leukemia.2005

    • 著者名/発表者名
      Masashi Sawa
    • 雑誌名

      Int J Hematol 82

      ページ: 42-47

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication and tyrosine kinase domain mutations for acute myeloid leukemia : a meta-analysis.2005

    • 著者名/発表者名
      Masamitsu Yanada
    • 雑誌名

      Leukemia 19

      ページ: 1345-1349

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Expression and methylation status of the FHIT gene in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome.2005

    • 著者名/発表者名
      Masanori Iwai
    • 雑誌名

      Leukemia 19

      ページ: 1367-1375

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Long-term outcomes for unselected patients with acute myeloid leukemia categorized according to the World Health Organization classification : a single-center experience.2005

    • 著者名/発表者名
      Masamitsu Yanada
    • 雑誌名

      Eur J Haematol 74

      ページ: 418-423

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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