KIT遺伝子異常が白血病におよぼす影響とその分子標的療法の確立

• 研究課題/領域番号: 17590992
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 西井 一浩 三重大学, 医学部附属病院, 助手 (50332713)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2006年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2005年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: KIT / mutation / tyrosien kinase / acute myeloid leukemia / t(8;21)AML / inv(16) AML / 急性骨髄性白血病 / tyrosine kinase / 遺伝子異常 / 骨髄異形性症候群 / point mutation / 予後因子 / c-kit / t(8;21) AML

研究概要

KITはサイトカインのひとつであるStem cell factor(SCF)の受容体であり、SCF/KITを介したシグナル伝達は未分化血液細胞の増殖・分化に非常に重要であることが知られている。血液腫瘍細胞においてもKITからの刺激が細胞増殖ならびにapoptosis抑制に関して重要であることが示唆されている。一方、消化管腫瘍のGISTやMastocytosisではKIT遺伝子のpoint mutationが見出され、この異常がSCFの存在の有無にかかわらずKITの恒常的tyrosine kinase活性をうながしていることが報告され、このことが深く細胞の癌化に関与している可能性が考えられている。
我々は、白血病細胞におけるKIT遺伝子異常を検索し、KIT遺伝子異常を持つ白血病細胞の特性および腫瘍化の機序を検索するとともに、分子標的療法の可能性につき検討を加えている。
現在までの検討した結果では
(1)急性骨髄性白血病(ma)の約5%に恒常的活性化をもつKIT遺伝子異常を検出し、この異常を持つ白血病は全て染色体異常であるt(8;21)もしくはinv(16)をもつcore binding factor(CBF) leukemiaであった。
(2)t(8;21)AMLの17%にKIT遺伝子異常が認められたが、これらのAMLはKIT遺伝子異常を持たないt(8;21)AMLに比べ明らかに予後不良であった。
(3)t(8;21)AMLではKIT遺伝子異常はexon17に見られ、inv(16)AMLではその異常はexon8に集中しており、腫瘍特異的遺伝子異常が示唆され、KIT遺伝子異常が細胞特異的な発癌と深く関与していることが示唆された。
(4)MDS例においてはRAやRAEBにKIT遺伝子異常は検出されなかったが、病期の進行した例(RAEB-TやMDS-AML)にその異常が見出された。
(5)tyrosine kinase inhibitorのひとつであるSTI571による抗腫瘍効果はexon8に異常を持つ白血病細胞には効果がみられたもののexon17に異常をもつ白血病細胞に効果は見られなかった。
以上のことより、KIT遺伝子異常はAMLではcore binding factor leukemiaに特徴的なことであり、この異常を持つAMLは独立した難治性疾患として治療法の開発が重要であると思われた。

研究成果

• [雑誌論文] Successful treatment of imatinib combined with less intensive chemotherapy (vincristine and dexamethasone) as induction therapy in a very elderly patient with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukienmia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishii K, Sakakura M, Tsukada T, Ryuu H, Katayama N
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 85 ページ: 273-274
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of the JAK2 V617F mutation is not found in de novo AML and MDS but is detected in MDS-derived leukemia of megakaryoblastic nature. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishii K, Nanbu R, Lorenzo F 5^<th>, Monma F, et al.
  • 雑誌名: Leukemia 21 ページ: 1337-1338
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Detection of CBFB/MYH11 fusion gene in acute myeloid leukemia (AML) without inv(16); incidence in 218 Japanese AML cases. (2007)
  • 著者名/発表者名: Monma F, Nishii K., Shiga J, Sugahara H, Watanabe Y, et al.
  • 雑誌名: Leukemia Research 31 ページ: 471-476
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Successful treatment of imatinib combined with less intensive chemotherapy (vincristine and dexamethasone) as induction therapy in a very elderly patient with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishii K, Sakakura M, tsukada T, Hyuu R, Katayama N
  • 雑誌名: Int J Hematol 85 ページ: 273-274
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of the JAK2 V617F mutation is not found in de novo AML and MDS but is detected in MDS-derived leukemia of megakaryoblastic nature. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishii K, Nanbu R, Lorenzo F 5th, Monma F, Kato K, Ryuu H, Katayama N
  • 雑誌名: Leukemia 21 ページ: 1337-1338
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Detection of CBFB/MYH11 fusion gene in acute myeloid leukemia (AML) without inv(16); incidence in 218 Japanese AML cases. (2007)
  • 著者名/発表者名: Monma F, Nishii K, Shiga J, Sugahara H, Watanabe y Kawakami K, Hosokai N, Yamamori S, Shiku H, Katayama N
  • 雑誌名: Leuk Res 31 ページ: 471-476
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Detection of CBFB/MYH11 fusion gene in acute myeloid leukemia (AML) without inv(16); incidence in 218 Japanese AML cases. (2007)
  • 著者名/発表者名: Monma F, Nishii K, Shiga J, Sugahara H, Watanabe Y, Kawakami K, Hosokai N, Yamamori S, Shiku H, Katayama N
  • 雑誌名: Leukemia Research 31 ページ: 471-476
• [雑誌論文] Mutational analysis of the KIT gene in myelodysplastic syndrome (MDS) and MDS-derived leukemia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Lorenzo F 5^<th>, Nishil K., Monma F, Kuwagata S, Usui E, Shiku H
  • 雑誌名: Leukemia Research 30 ページ: 1235-1239
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Granulocytic sarcoma of mesentery in acute myeloid leukemia with CBFB/MYH11 fusion gene but not inv(16) chromosome : case report and review of literature. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujieda A, Nishii K., Tamaru T, Otsuki S, Kobayasi K, et al.
  • 雑誌名: Leukemia Research 30 ページ: 1053-1057
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular analysis of PDGFRA/B genes in core binding factor leukemia with eosinophilia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Monma F, Nishii K, Lorenzo F 5th, Usui E, Ueda Y, et al.
  • 雑誌名: European Journal of Hematology 76 ページ: 18-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mutational analysis of the KIT gene in myelodysplastic syndrome (MDS) and MDS-derived leukemia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Lorenzo F 5th, Nishii K, Monma F, Kuwagata S, Usui E, Shiku H
  • 雑誌名: Leuk Res 30 ページ: 1235-1239
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Granulocytic sarcoma of mesentery in acute myeloid leukemia with CBFB/MYH11 fusion gene but not inv(16) chromosome : case report and review of literature. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujieda A, Nishii K, Tamaru T, Otsuki S, Kobayasi K, Monma F, Ohishi K, Nakase K, Katayama N, Shiku H
  • 雑誌名: Leuk Res 30 ページ: 1053-1057
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular analysis of PDGFRα/β genes in core binding factor leukemia with eosinophilia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Monma F, Nishii K, Lorenzo F 5th, Usui E, Ueda Y, Katayama N, Watanabe Y, Kawakami k, Oka K, Mitani H, Sekine T, Tamaki S, Mizutani M, Yagasaki F, Doki N, Miyawaki S, Shiku H
  • 雑誌名: Eur J Haematol 76 ページ: 18-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Granulocytic sarcoma of mesentery in acute myeloid leukemia with CBFB/MYH11 fusion gene but not inv(16) chromosome : case report and review of literature. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujieda A, Nishii K, Tamaru T, Otsuki S, Kobayasi K, Monma F, Ohishi K, NakaseK, Katayama N, Shiku H
  • 雑誌名: Leukemia Research 30 ページ: 1053-1057
• [雑誌論文] Mutational analysis of the KIT gene in myelodysplastic syndrome (MDS) and MDS-derived leukemia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Lorenzo F 5^<th>, Nishii K, Monma F, Kuwagata S, Usui E, Shiku H
  • 雑誌名: Leukemia Research 30 ページ: 1235-1239
• [雑誌論文] Molecular analysis of PDGFRα/β genes in core binding factor leukemia with eosinophilia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Monma F, Nishii K, Lorenzo F 5th, Usui E, Ueda Y, Katayama N, et al.
  • 雑誌名: European Journal of Haematology 76 ページ: 18-22
• [雑誌論文] Molecular and phenatypic analysis of Philadelphia chromosome-positive bilineage leukemia : possibility of a lineage switch from T-lymphoid leukemic progenitor to myeloid cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Monma F, Nishii K, Ezuki S, Miyazaki T, Yamamori S, Usui E, Sugimoto Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer genetics and Cytogenetics 164 ページ: 118-121
• [雑誌論文] Molecular analysis of PDGFRA/B genes in core binding factor leukemia with eosinophilia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Monma F, Nishii K, Lorenzo F 5th, Usui E, Ueda Y, Katayama N, et al.
  • 雑誌名: European Journal of Hematology 76 ページ: 18-22
• [雑誌論文] Low p53 expression of acute myelocytic leukemia cells with t(8;21) chromosome abnormality : Association with low p14(ARF) expression. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shikami M, Miwa H, Nishii K, Kyo T, Tanaka I, Shiku H, Kita K, Nitta M
  • 雑誌名: Leukemia Research 30 ページ: 379-383
• [雑誌論文] Expression of the JAK2 V617F mutation is not found in de novo AML and MDS but is detected in MDS-derived leukemia of megakaryoblastic nature.
  • 著者名/発表者名: Nishii K, Nanbu R, Lorenzo F 5^<th>, Monma F, Kato K, Ryuu H, Katayama N
  • 雑誌名: Leukemia (in press)
• [雑誌論文] Successful treatment of imatinib combined with less intensive chemotherapy (vincristine and dexamethasone) as induction therapy in a very elderly patient with Philadelphia chromosome-positive acute Iymphoblastic leukemia.
  • 著者名/発表者名: Nishii K, Sakakura M, tsukada T, Ryuu H, Katayama N
  • 雑誌名: International Journal of Hematology (in press)
• [雑誌論文] Mutational analysis of the KIT gene in myelodysplastic syndrome(MDS) and MDS-derived leukemia.
  • 著者名/発表者名: Lorenzo F 5^<th>, Nishii K, Monma F, Kuwagata S, Usui E, Shiku H
  • 雑誌名: Leukemia Research (in press)
• [雑誌論文] Bilateral osteonecrosis of the head of the femur in a young patient with acute promyelocytic leukemia during treatment with retinoic acid.
  • 著者名/発表者名: Sakakura M, Nishii K, Usui E, Monma F, Tsukada T, Shiku H
  • 雑誌名: Internal Journal Hematology (in press)
• [雑誌論文] Granulocytic sarcoma of mesentery in acute myeloid leukemia with CBFB/MYH11 fusion gene but not inv(16) chromosome : case report and review of literature.
  • 著者名/発表者名: Fujieda A, Nishii K, Tamaru T, Otsuki S, Kobayasi K, Monma F, Ohishi K, Nakase K, Katayama N, Shiku H
  • 雑誌名: Leukemia Research (in press)