研究課題
基盤研究(C)
代表的な線溶系因子ウロキナーゼ型あるいは組織型プラスミノーゲンアクチベータ(uPA、tPA)とその受容体(uPAR、LRP)によって構成されているプラスミノーゲン(Plg)活性化機構は、近年マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の活性化を制御することから、骨髄細胞動態との関連性が強いことで注目を集めている。研究代表者らは、患者検体を使用して顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)によって骨髄から動員される末梢血中の単核球数と血漿中の可溶型uPARとの間に正の相関関係があることを報告した。またこの報告の中で、単核球中において特に好中球分画との相関性が強いこと、ここに起因する蛋白分解酵素が受容体プロセシングにおいて重要な役割を担っていることを示唆し、血液線溶因子の骨髄細胞動態における重要性を確認した。さらに代表者らはPlg遺伝子欠損マウス(Plg-/-)を使用し、マウス生体ではMMPの活性化自体がPlg/プラスミン系によって制御されていること、Plg-/-はプラスミンによってプロセシングされるKit-ligandの産生分泌及びこれによるとみられる骨髄組織の再生機構にも障害があることを解明し、学会報告した。また放射線照射を含む各種の生理学的ストレスに対し生体は、骨髄中のMMPを活性化することにより、傷害組織の再生修復機構を駆動させること、さらにこの時、動員される骨髄由来の炎症性細胞群は、末梢組織において血管新生因子の供給源として機能し、末梢の傷害組織の再生に関与していることを示唆した。さらに一部のサイトカイン/ケモカインはMMPの活性化とこれに伴う骨髄細胞動員を介して虚血壊死組織の再生に関与し、骨髄由来細胞のうち、血管内皮増殖因子受容体-1(VEGFR1)陽性CXCR4陽性分画に属するヘマンジオサイトと呼ばれる細胞が、末梢組織再生におけるHUBとして機能していることを提示した。
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