シェーグレン症候群の抗原特異的分子制御

• 研究課題/領域番号: 17591027
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 住田 孝之 筑波大学, 大学院人間総合科学研究科, 教授 (00183054)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2006年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2005年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: シェーグレン症候群 / 自己反応性T細胞 / T細胞エピトープ / アナログペプチド / ムスカリン作働性アセチルコリン受容体 / 自己抗原 / 抗原特異的制御 / マウスモデル / 自己免疫的T細胞 / ムスカリン作動性アセチルコリン受容体

研究概要

1.T細胞エピトープのアナログペプチドによるSSの制御
唾液腺浸潤T細胞の自己抗原の候補として、唾液腺特異的に発現し、唾液分泌に関連するムスカリン作動性アセチルコリン受容体(M3R)に焦点をあてた。
1)T細胞エピトープの解析
(1)M3RのT細胞エピロープ解析:先行実験でM3R反応性T細胞が認められたSS患者の多くがHAL-DR B1^*0901を有していたため、B1^*0901に結合するアンカーモチーフを含むVPPGECFIQFLSEPT(AA215-229)をM3Rの細胞外第二ドメインのT細胞エピトープと決定した。
(2)M3Rのアナログペプチド解析:9種類の変異ペプチド(M3R AA215-229)を作成してアナログペプチドの選定を行った結果、HLA-DR B1^*0901陽性SS患者におけるアナログペプチドはVPPGECFKQFLSEPT(AA222I→K)とVPPGECFIAFLSEPT(AA223Q→A)であることが判明した。
(3)M3R誘導唾液腺炎モデルマウスの作成:M3Rの細胞外第2ドメインをコードする25マーの合成アミノ酸(KRTVPPGECFIQFLSEPTIT FGTAI, AA 212-236)を100μgのCFAと同時にC57BL/6(B6)マウスの皮内に注射することにより、抗M3R抗体産生による唾液腺分泌障害モデルを作成した。
2.SSの疾患感受性遺伝子解析
SSの発症に関与する疾患感受性遺伝子を特定するために、SS患者由来の唾液腺、および、コントロールの唾液腺を対象として、cDNA microarray法を用いて解析した結果、INF-γ inducible geneの一つであるSTAT1-αが唾液腺上皮細胞で特異的に発現し、Tyr701,Ser727のリン酸化も認められた。さらに、Fas遺伝子発現の増強、IP-10やRF-1などのSTAT1関連遺伝子の発現もみられた。SSの唾液腺上皮細胞におけるSTAT1-αの活性化は唾液腺をアポトーシスに誘導し破壊する機序として重要であることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of infliximab therapy on gene expression levels of tumor necrosis factor alpha, tristetraprolin, T cell intracellular antigen 1, and Hu antigen R in patients with rheumatoid arthritis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sugihara, M, Tsutsumi, A, Suzuki, E, Wakamatsu, E, Suzuki, T, Ogishima, H, Hayashi, T, Chino, Y, Ishii, W, Mamura, M, Goto, D, Matsumoto, I, Ito, S, Sumida, T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 56(7) ページ: 2160-2169
• [雑誌論文] DNA microarray analysis of labial salivary glands from patients with Sjogren's syndrome. (2007)
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu, E., Nakamura, Y, Matsumoto, I, Goto, D, lto, S, Tsutsumi, A, Sumida,T.
  • 雑誌名: Ann.Rheum.Dis. 66 ページ: 844-845
• [雑誌論文] Overexpression of phosphorylated STAT-1α in the labial salivary glands from patients with Sjogren's syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu, E., Matsumoto, I., Naito, Y., Goto, D., Mamura, M., Ito, S., Tsutsumi, A., Sumida.T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 54 ページ: 3476-3484
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Altered peptide ligands regulate muscarinic acetylcholine receptor reactive T cells from patients with Sjogren's syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Naito, Y., Matsumoto, I., Wakamatsu, E., Goto, D., Ito, S., Tsutsumi, A., Sumida, T.
  • 雑誌名: Ann. Rheum. Dis. 65 ページ: 269-271
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characterization of Th1/Th2 type, glusoce-6-phoshate isomerase reactive T cells in the generation of rheumatoid arthritis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kori, Y., Matsumoto, I., Zhang, H., Yasukochi, T., Hayashi, T., Iwanami, K., Goto, D., Ito, S., Tsutsumi, A., Sumida, T.
  • 雑誌名: Ann. Rheum. Dis. 65 ページ: 968-969
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of phosphorylated STAT-1 α in the labial salivary glands from patients with Sjogren' s syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu, E., Matsumoto, I., Naito, Y., Goto, D., Mamura, M., Ito, S., Tsutsumi, A., Sumida, T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 54 ページ: 3476-3484
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Altered peptide ligands regulate muscarinic acetylcholine receptor reactive T cells from patients with Sjogren' s syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Naito, Y., Matsumoto, I., Wakamatsu, E., Goto, D., Ito, S., Tsutsumi, A., Sumida, T.
  • 雑誌名: Ann.Rheum.Dis. 65 ページ: 269-271
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characterization of Th1/Th2 type, glusoce-6-phoshate isomerase reactive T cells in the generation of rheumatoid arthritis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kori, Y., Matsumoto, I., Zhang, H., Yasukochi, T., Hayashi, T., Iwanami, K., Goto, D., Ito, S., Tsutsumi, A., Sumida, T.
  • 雑誌名: Ann.Rheum.Dis. 65 ページ: 968-969
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of phosphorylated STAT-1 α in the labial salivary glands from patients with Sjogren's syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu, E, Matsumoto, I, Naito, Y, Goto, D, Mamura, M, Ito, S, Tsutsumi, A, Sumida,T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 54 ページ: 3476-3484
• [雑誌論文] Altered peptide ligands regulate muscarinic acetylcholine receptor reactive T cells from patients with Sjogren's syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Naito, Y, Matsumoto, I, Wakamatsu, E, Goto, D, Ito, S, Tsutsumi, A, Sumida,T.
  • 雑誌名: Ann.Rheum.Dis. 65 ページ: 269-271
• [雑誌論文] Characterization of Th1/Th2 type, glusoce-6-phoshate isomerase reactive T cells in the generation of rheumatoid arthritis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kori, Y, Matsumoto, I, Zhang, H, Yasukochi, T, Hayashi, T, Iwanami, K, Goto, D, Ito, S, Tsutsumi, A, Sumida,T.
  • 雑誌名: Ann.Rheum.Dis. 65 ページ: 968-969
• [雑誌論文] T cell receptor BV gene repertoire in lymphocytes from bronchoalveolar lavage fjuid of polymyositis/dermatomyositis patients with interstitial pneumonitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Chino, Y., et al.
  • 雑誌名: Int.J.Mol.Med. 17 ページ: 101-109
• [雑誌論文] Altered peptide ligands regulate muscarinic acetylcholine receptor reactive T cells from patients with Sjogren's syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Naito, Y., et al.
  • 雑誌名: Ann.Rheum.Dis. 65 ページ: 269-271
• [雑誌論文] Muscarinic acetylcholine receptor autoantibodies in patients with Sjogren's syndrome. (2005)
  • 著者名/発表者名: Naito, Y., Matsumoto, I., Wakamatsu, E., Goto, D., Tsutsumi, A., Sumida.T.
  • 雑誌名: Ann. Rheum. Dis 64 ページ: 510-511
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TCRV α 14+ NKT cells function as effector T cells in collagen-induced arthritis mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, Y., Tsutsumi, A., Goto, D., Itoh, S., Matsumoto, I., Taniguchi, M., Sumida, T.
  • 雑誌名: Clin. Exp. Immunol. 141 ページ: 47-53
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Muscarinic acetylcholine receptor autoantibodies in patients with Sjogren' s syndrome. (2005)
  • 著者名/発表者名: Naito, Y., Matsumoto, I., Wakamatsu, E., Goto, D., Tsutsumi, A., Sumida, T.
  • 雑誌名: Ann.Rheum.Dis. 64 ページ: 510-511
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TCRV α 14+ NKT cells function as effector T cells in collagen-induced arthritis mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, Y., Tsutsumi, A., Goto, D., Itoh, S., Matsumoto, I., Taniguchi, M., Sumida, T.
  • 雑誌名: Clin.Exp.Immunol. 141 ページ: 47-53
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A functional variant of Fcg receptor IIIA is associated with rheumatoid arthritis in anti-glucose-6-p-phosphate isomerase antibodies positive individuals. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, I., et al.
  • 雑誌名: Arthritis Res.Ther. 7 ページ: 1183-1188
• [雑誌論文] TCRVa14+ NKT cells function as effector T cells in collagen-induced arthritis mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, Y., et al.
  • 雑誌名: Clin.Exp.Immunol. 141 ページ: 47-53
• [雑誌論文] Muscarinic acetylcholine receptor autoantibodies in patients with Sjogren's syndrome. (2005)
  • 著者名/発表者名: Naito, Y., et al.
  • 雑誌名: Ann.Rheu.Dis. 64 ページ: 510-511
• [雑誌論文] DNA microarray analysis of labial salivary glands from patients with Sjogren's syndrome.
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu, E., Nakamura, Y., Matsumoto, I., Goto, D., Ito, S., Tsutsumi, A., Sumida, T.
  • 雑誌名: Ann. Rheum. Dis. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] DNA microarray analysis of labial salivary glands from patients with Sjogren' s syndrome.
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu, E., Nakamura, Y., Matsumoto, I., Goto, D., Ito, S., Tsutsumi, A., Sumida, T.
  • 雑誌名: An.Rheum.Dis. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] High prevalence of autoantibodies to muscarinic 3 acetylcholine receptor in patients with juvenile Sjogren's syndrome
  • 著者名/発表者名: Nakamura, Y, Wakamatsu, E, Tomiita, M, Kohno, Y, Yokoka, J, Goto, D, Ito, S, Matsumoto, I, Tsutsumi, A, Sumida,T.
  • 雑誌名: Ann.Rheum.Dis. (in press)
• [雑誌論文] Characterization of Th1 type, glusoce-6-phoshate isomerase reactive T cells in the generation of rheumatoid arthritis.
  • 著者名/発表者名: Kori, Y., et al.
  • 雑誌名: Ann.Rheum.Dis. (in press)