| 研究課題/領域番号 |
17591028
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
膠原病・アレルギー・感染症内科学
|
|---|
| 研究機関 | 筑波大学 |
|---|
研究代表者 |
堤 明人 筑波大学, 大学院人間総合科学研究科, 助教授 (60250453)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
|
| 配分額 *注記 |
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2006年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2005年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
|
|---|
| キーワード | 関節リウマチ / 腫瘍壊死因子α / 転写後調節 / トリステトラプロリン / 生物学的製剤 / TNFα / 一塩基多型 / AU-rich element / HuR / TIA-1 |
|---|
| 研究概要 |
トリステトラプロリン(TTP)はTNFαのmRNAを不安定化させその産生を低下させる細胞内蛋白である。TTPの関節リウマチ(RA)の病態における役割を解析することを目的とした。
1.TTP遺伝子を組み込み、ヒトT細胞株に導入したところ、非刺激状態におけるTNFα mRNA量は減少し、PHA刺激による増加も減少、TNFα蛋白の産生も抑制された。
2.RA患者と変形性関節症患者関節滑膜におけるTTP、TIA-1およびHuR遺伝子の発現を検討したが、これらとTNFα遺伝子発現・血中CRPとの間に有意な関連はみられなかった。しかしTIA-1とHuR遺伝子発現との間には強い正の相関がみられた。
3.インフリキシマブ(IF)投与開始前後の末梢血単核球におけるTNFα、TTP、TIA-1、HuR遺伝子発現を測定した。RA患者においては健常人に比し、TTPとHuR遺伝子発現、TTP/TNFα,TTP/HuR、TIA-1/TNFα遺伝子発現比が低く、逆にTNFα、TIA-1、TIA-1/HuRは高かった。TTP/HuRは投与開始後有意に低下した。健常人でみられたTIA-1とTNFα,TNFαとHuR、TTPとTIA-1の有意な相関は治療開始前のRA患者ではみられなかったが、開始後はTIA-1とTNFα、TNFαとHuR間に有意な相関がみられた。投与開始前TIA-1/HuR比は同剤有効例で高い傾向にあった。
4.TTP遺伝子プロモーター領域の1塩基多型SNP359(G/A)の解析を行った。患者群内では遺伝子型GGを持つ患者がより発症年齢が低い傾向にあり、さらにIFを導入されている比率が高かった。現在プロモーター活性の差を解析中である。
5.TTP遺伝子を導入した過剰発現マウスを作成したところ、ヘテロマウスでコラーゲン誘導関節炎重症度が低くなる傾向がみられている。
|
