C型肝炎ウイルス増殖に関わる宿主因子の同定とその肝病態における役割

• 研究課題/領域番号: 17591036
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 本多 政夫 金沢大学, 医学系研究科, 助教授 (00272980)
• 研究分担者: 金子 周一 金沢大学, 医学系研究科, 教授 (60185923)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2005年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: C型肝炎ウイルス / IRES / 翻訳開始因子 / 発現プロファイル / 蛋白飜訳 / レプリコン / 蛋白翻訳

研究概要

これまでにHCV-IRES発現細胞RCF-26を用いてHCV-IRES関連因子の中でLa,PTB,eIF2 gamma,PSMA7がHCV-IRES活性に重要な働きを有していることを示した。本研究ではHCVレプリコンを用いて、これらの翻訳因子がHCVの複製に与える影響を検討した。siRNAを用いて各翻訳因子の発現を特異的に抑制した場合、EMCV-IRESを有する従来型HCVレプリコン(NNeowt)の複製は抑制されなかったが、HCV-IRESのみを有する新たに構築したHCVレプリコン(MH14C)の複製は著明に抑制された。従ってこれらの翻訳因子の抑制はHCV-IRES活性の低下を介して、HCVの複製を抑制したものと考えられる。興味深いことに、実際のC型慢性肝炎肝組織におけるこれらの翻訳因子の発現とHCVの複製との関連を検討すると、La,eIF2 gamma,PSMA,PCBP2の発現が、肝組織内のHCV-RNAと有意に相関することが明らかになった。マイクロアレイを用いた正常肝18例、C型慢性肝炎肝組織37例の肝組織遺伝子発現プロファイル解析ではこれらの遺伝子はC型慢性肝炎肝組織で誘導される一群の遺伝子クラスターに群別された。さらにLaの発現制御を検討すると、LaはHCVタンパク自身の発現によって誘導されることが明らかとなった。Laプロモーター領域をクローニングし、ルシフェラーゼ・レポーターアッセイにて検討すると、HCVのあるタンパクが、Laプロモーターを活性化していることが明らかとなった。以上より、Laは細胞周期亢進によっても誘導されるほか、HCV感染そのものによっても誘導されることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Infection of human hepatocyte chimeric mouse with genetically engineered hepatitis C virus and its susceptibility to interferon. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiraga N, Imamura M, Honda M, et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett 581(10) ページ: 1983-1987
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression profiling of peripheral-blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis C undergoing interferon therapy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tateno M, Honda M, Kawamura T et al.
  • 雑誌名: J Infect Dis 195(2) ページ: 255-267
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Genes involved in oxidative phosphorylation are coordinately upregulated with fasting hyperglycaemia in livers of patients with type 2 diabetes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Misu H, Takamura T, Honda M et al.
  • 雑誌名: Diabetologia 50(2) ページ: 268-277
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Infection of human hepatocyte chimeric mouse with genetically engineered hepatitis C virus and its susceptibility to interferon. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiraga N, Imamura M, Tsuge M, Noguchi C, Takahashi S, Iwao E, Fujimoto Y, Abe H, Maekawa T, Ochi H, Tateno C, Yoshizato K, Sakai A, Sakai Y, Honda M, Kaneko S, Wakita T, Chayama K.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 581(10) ページ: 1983-1987
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression profiling of peripheral-blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis C undergoing interferon therapy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tateno M, Honda M, Kawamura T, Honda H, Kaneko S.
  • 雑誌名: J Infect Dis. 195(2) ページ: 255-67
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genes involved in oxidative phosphorylation are coordinately upregulated with fasting hyperglycaemia in livers of patients with type 2 diabetes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Misu H, Takamura T, Matsuzawa N, Shimizu A, Ota T, Sakurai M, Ando H, Arai K, Yamashita T, Honda M, Yamashita T, Kaneko S.
  • 雑誌名: Diabetologia. 50(2) ページ: 268-77
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression profiling of peripheral-blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis C undergoing interferon therapy (2007)
  • 著者名/発表者名: Tateno M, Honda M, Kawamura T, Honda H, Kaneko S.
  • 雑誌名: J Infect Dis 195 ページ: 255-267
• [雑誌論文] Genes involved in oxidative phosphorylation are coordinately upregulated with fasting hyperglycaemia in livers of patients with type 2 diabetes (2007)
  • 著者名/発表者名: Misu H, Takamura T, Yamashita T, Honda M, Kaneko S., et al.
  • 雑誌名: Diabetologia 50 ページ: 268-277
• [雑誌論文] Different signaling pathways in the livers of patients with chronic hepatitis B or chronic hepatitis C. (2006)
  • 著者名/発表者名: Honda M, Yamashita T, Ueda T et al.
  • 雑誌名: Hepatology 44(5) ページ: 1122-1138
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Virological effects and safety of combined double filtration plasmapheresis (DFPP) and interferon therapy in patients with chronic hepatitis C : A preliminary study. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Arai K, Honda M et al.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 36(3) ページ: 167-175
  • NAID: 10018640064
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The development and clinical features of splenic aneurysmassociated with liver cirrhosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sunagozaka H, Tsuji H, Honda M et al.
  • 雑誌名: Liver Int. 26(3) ページ: 291-297
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of hepatitis C virus (HCV) NS5B-nucleolin interaction on HCV replication with HCV subgenomic replicon. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimakami T, Honda M, Kusakawa T et al.
  • 雑誌名: J Virol 80(7) ページ: 3332-3340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pure red cell aplasia associated with concomitant use of mycophenolate mofetil and ribavirin in post-transplant recurrent hepatitis C. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hodo Y, Tsuji K, Honda M et al.
  • 雑誌名: Transpl Int. 19(2) ページ: 170-171
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Different signaling pathways in the livers of patients with chronic hepatitis B or chronic hepatitis C. (2006)
  • 著者名/発表者名: Honda M, Yamashita T, Ueda T, Takatori H, Nishino R, Kaneko S.
  • 雑誌名: Hepatology. 44(5) ページ: 1122-38
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Virological effects and safety of combined double filtration plasmapheresis (DFPP) and interferon therapy in patients with chronic hepatitis C : A preliminary study. Hepatol Res. 2006.36(3) : 167-75. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Arai K, Sakai A, Mizukoshi E, Sakai Y, Kagaya T, Nakamoto Y, Honda M, Wada T, Yokoyama H, Kaneko S.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 36(3)1 ページ: 67-75
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The development and clinical features of splenic aneurysmassociated with liver cirrhosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sunagozaka H, Tsuji H, Mizukoshi E, Arai K, Kagaya T, Yamashita T, Sakai A, Nakamoto Y, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Liver Int. 26(3) ページ: 291-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of hepatitis C virus (HCV) NS5B-nucleolin interaction on HCV replication with HCV subgenomic replicon. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimakami T, Honda M, Kusakawa T, Murata T, Shimotohno K, Kaneko S, Murakami S.
  • 雑誌名: J Virol. 80(7) ページ: 3332-40
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pure red cell aplasia associated with concomitant use of mycophenolate mofetil and ribavirin in post-transplant recurrent hepatitis C. Transpl Int. 2006. 19(2) : 170-1 (2006)
  • 著者名/発表者名: Hodo Y, Tsuji K, Mizukoshi E, Yamashita T, Sakai A, Nakamoto Y, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Transpl Int. 19(2) ページ: 170-1
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of hepatitis C virus (HCV) NS5B-nucleolin interaction on HCV replication with HCV subgenomic replicon (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimakami T, Honda M, Kusakawa T, Murata T, Shimotohno K, Kaneko S, Murakami S
  • 雑誌名: J Virol 80 ページ: 3332-3340
• [雑誌論文] Different signaling pathways in the livers of patients with chronic hepatitis B or chronic hepatitis C (2006)
  • 著者名/発表者名: Honda M, Yamashita T, Ueda T, Takatori H, Nishino R, Kaneko S
  • 雑誌名: Hepatology 44 ページ: 167-175
• [雑誌論文] Virological effects and safety of combined double filtration plasmapheresis (DFPP) and interferon therapy in patients with chronic hepatitis C : A preliminary study (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Arai K, Sakai A, Honda M, Wada T, Yokoyama H, Kaneko S. et al.
  • 雑誌名: Hepatol Res 36 ページ: 977-979
  • NAID: 10018640064
• [雑誌論文] The development and clinical features of splenic aneurysm associated with liver cirrhosis (2006)
  • 著者名/発表者名: Sunagozaka H, Tsuji H, Mizukoshi E, Arai K, Kagaya T, Yamashita T, Sakai A, Nakamoto Y, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Liver Int 26 ページ: 291-297
• [雑誌論文] cDNA microarray analysis of autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis and consecutive disease manifestation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Honda M, Kawai H, Shirota Y et al.
  • 雑誌名: J Autoimmun. 25(2) ページ: 133-140
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ephrin-Al expression contributes to the malignant characteristics of {alpha} -fetoprotein producing hepatocellular carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iida H, Honda M, Kawai HF et al.
  • 雑誌名: Gut 54(6) ページ: 843-851
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Differential gene alteration among hepatoma cell lines demonstrated by cDNA microarray-based comparative genomic hybridization. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi K, Honda M, Yamashita T et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 329(1) ページ: 370-380
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] La protein is a potent regulator of replication of hepatitis C virus in patients with chronic hepatitis C through internal ribosomal entry site-directed translation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Honda M, Shimazaki T, Kaneko S
  • 雑誌名: Gastroenterology 128(2) ページ: 449-462
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] cDNA microarray analysis of autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis and consecutive disease manifestation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Honda M, Kawai H, Shirota Y, Yamashita T, Kaneko S.
  • 雑誌名: J Autoimmun. 25(2)1 ページ: 33-40
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ephrin-Al expression contributes to the malignant characteristics of {alpha}-fetoprotein producing hepatocellular carcinoma. Gut. 2005 Jun;54(6) : 843-51. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iida H, Honda M, Kawai HF, Yamashita T, Shirota Y, Wang BC, Miao H, Kaneko S.
  • 雑誌名: Gut. 54(6) ページ: 843-51
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Differential gene alteration among hepatoma cell lines demonstrated by cDNA microarray-based comparative genomic hybridization. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi K, Honda M, Yamashita T, Shirota Y, Kaneko S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 329(1)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] La protein is a potent regulator of replication of hepatitis C virus in patients with chronic hepatitis C through internal ribosomal entry site-directed translation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Honda M, Shimazaki T, Kaneko S.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 128(2) ページ: 449-62
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] La protein is a potent regulator of replication of hepatitis C virus in patients with chronic hepatitis C through internal ribosomal entry site-directed translation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Honda M, Shimazaki T, Kaneko S.
  • 雑誌名: Gastroenterology 128(2) ページ: 449-462
• [雑誌論文] Differential gene alteration among hepatoma cell lines demonstrated by cDNA microarray-based comparative genomic hybridization. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi K, Honda M, Yamashita T, Shirota Y, Kaneko S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 329(1) ページ: 370-380
• [雑誌論文] Ephrin-A1 expression contributes to the malignant characteristics of {alpha}-fetoprotein producing hepatocellular carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iida H, Honda M, Kawai HF, Yamashita T, Shirota Y, Wang BC, Miao H, Kaneko S.
  • 雑誌名: Gut 54(6) ページ: 843-851
• [雑誌論文] Differential gene expression profiles in stage I primary biliary cirrhosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Honda M, Kawai H, Shirota Y, Yamashita T, Kaneko S.
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol 100(9) ページ: 2019-2030
• [雑誌論文] cDNA microarray analysis of autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis and consecutive disease manifestation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Honda M, Kawai H, Shirota Y, Yamashita T, Takamura T, Kaneko S.
  • 雑誌名: J Autoimmun 25(2) ページ: 133-140