モデル動物を用いたペルオキシソーム代謝障害に基づく発生異常と生活習慣病の病態解明

• 研究課題/領域番号: 17591079
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 下澤 伸行 岐阜大学, 生命科学総合研究支援センター, 教授 (00240797)
• 研究分担者: 折居 恒治 岐阜大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (30377668)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2005年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: ペルオキシソーム / 生活習慣病 / 先天異常 / ペルオキシソーム病診断システム

研究概要

ペルオキシソームは真核細胞に存在する細胞内小器官の1つで脂肪酸β酸化など脂質代謝を中心に生体に重要な代謝機能を有している。本研究者らはペルオキシソーム脂肪酸β酸化の先天性代謝異常症患者におけるタンパク、遺伝子レベルでの解析、およびモデルマウスを用いた解析を通じて、ペルオキシソームにおける脂質代謝の障害が神経発生や生活習慣病などの発症に関わるメカニズムを解明し、治療法の開発に取り組み、平成17、18年度に以下の成果を挙げたので報告する。
1.ペルオキシソームβ酸化系酵素欠損症であるD-二頭酵素欠損症日本人患者の血清脂肪酸分析により、極長鎖脂肪酸の蓄積以外にフィタン酸の蓄積を認めることを明らかにし、より詳細なペルオキシソーム脂質代謝スクリーニングシステムを実現した。
2.本研究過程においてD-二頭酵素における複数の一塩基変異SNPを発見し、日本人集団での頻度も明らかにした。本酵素の欠損症患者では極長鎖脂肪酸の蓄積、胆汁酸、フィタン酸の代謝異常を認めており、引き続き、このSNPによる代謝活性への影響を検討し、脂質代謝異常による生活習慣病患者集団と対象との比較研究を検討している。
3.脂肪酸分析によるペルオキシソーム病スクリーニングの過程で、軽度の異常を呈する患者を発見し、現在、その病因を生化学、分子生物レベルで解析中である。
本研究成果により実施可能となったペルオキシソーム代謝機能解析システムとゲノム解析システムにより、ペルオキシソーム脂質代謝の生活習慣病に対するエビデンスを追求していく。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular and clinical aspects of peroxisomal diseases (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimozawa N
  • 雑誌名: J Inher Metab Dis 30 ページ: 193-197
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular and clinical aspects of peroxisomal diseases (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimozawa N
  • 雑誌名: J Inher Metab Dis 30 (2) ページ: 193-197
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aberrant peroxisome morphology in peroxisomal beta-oxidation enzyme deficiencies (2006)
  • 著者名/発表者名: Funato M, Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: Brain ＆ Development 28 ページ: 287-292
  • NAID: 10020330709
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The common phospholipid binding activity of the N-terminal domains of PEX1, VCP/p97 (2006)
  • 著者名/発表者名: Shiozawa K, Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: FEBS Journal 273 ページ: 4959-4971
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Aberrant peroxisome morphology in peroxisomal beta-oxidation enzyme deficiencies (2006)
  • 著者名/発表者名: M Funato, N Shimozawa, T Nagase, Y Takemoto, Y Suzuki, Y Imamura, T Matsumoto, T Tsukamoto, T Kojidani, T Osumi, T Fukao, N Kondo
  • 雑誌名: Brain ＆ Development 28 (5) ページ: 287-292
  • NAID: 10020330709
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The common phospholipid binding activity of the N-terminal domains of PEX1, VCP/p97 (2006)
  • 著者名/発表者名: Shiozawa K, Goda N, Shimizu T, Mizuguchi K, Kondo N, Shimozawa N, Shirakawa M, Hiroaki H
  • 雑誌名: FEBS Journal 273 (21) ページ: 4959-4971
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] ペルオキシソーム病 (2006)
  • 著者名/発表者名: 下澤伸行, 鈴木康之
  • 雑誌名: 小児科診療 69 ページ: 1646-1652
  • NAID: 10005659669
• [雑誌論文] Molecular mechanism of a temperature-sensitive phenotype in peroxisoma biogenesis disorder (2005)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K, Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: Pediatr Res 58 ページ: 263-269
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Baicalein 5,6,7-trimethyl ether, a flavonoid derivative, stimulates fatty acid beta-oxidation in skin fibroblasts of X-linked adrenoleukodystrophy (2005)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: FEBS letter 579 ページ: 409-414
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Baicalein 5,6,7-trimethyl ether, a flavonoid derivative, stimulates fatty acid beta-oxidation in skin fibroblasts of X-linked adrenoleukodystrophy (2005)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Takahashi I, Kanai M, Okafuji F, Iwashima M, Hayashi T, Watanabe S, Hamazaki T, Shimozawa N, Suzuki Y, Furuya H, Yamada T, Imanaka T
  • 雑誌名: FEBS Lett. 579(2) ページ: 409-14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular Mechanism of a Temperature-Sensitive Phenotype in Peroxisomal Biogenesis Disorder (2005)
  • 著者名/発表者名: K Hashimoto, Z Kato, T Nagase, N Shimozawa, K Kuwata, K Omoya, A Li, E Matsukuma, Y Yamamoto, H Ohnishi, H Tochio, M Shirakawa, Y Suzuki, R JA Wanders, N Kondo
  • 雑誌名: Pediatr Res 58(2) ページ: 263-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular and Neurological Findings of Peroxisome Biogenesis Disorders (2005)
  • 著者名/発表者名: N Shimozawa, T Nagase, Y Takemoto, M Funato, N Kondo, Y Suzuki
  • 雑誌名: Child Neurol 20(4)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Natural history of X-linked adrenoleukodystrophy in Japan (2005)
  • 著者名/発表者名: Y Suzuki, Y Takemoto, N Shimozawa, T Imanaka, S Kato, H Furuya, M Kaga, K Kato, N Hashimoto, 0 Onodera, S Tsuji
  • 雑誌名: Brain ＆ Development 27(5) ページ: 353-357
  • NAID: 10019356783
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of Pexl9p in the targeting og PMP70 to peroxisome (2005)
  • 著者名/発表者名: Kashiwayama Y, Asahina K, Shibata H, Morita M, Muntau AC, Roscher AA, Wanders RJA, Shimozawa N, Sakaguchi M, Kato H, Imanaka T
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 1746 ページ: 116-128
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of Pex5pM and retarded maturation of 3-ketoacyl-CoA thiolase and acyl-CoA oxidase in CHO cells expressing mutant Pex5p isoforms (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito R, Morita M, Takahashi N, Shimozawa N, Usuda N, Imanaka T, ItoM
  • 雑誌名: J Biochem 138 ページ: 781-790
  • NAID: 10017349142
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular mechanism of a temperature-sensitive phenotype in peroxisome biogenesis disorders (2005)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K, Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: Pediatr Res 58 ページ: 263-269
• [雑誌論文] Molecular and neurological findings of peroxisome biogenesis disorders (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: Child Neurol 20 ページ: 326-329
• [雑誌論文] Natural history of X-linked adrenoleukodystrophy in Japan (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: Brain Dev 27 ページ: 353-357
  • NAID: 10019356783
• [雑誌論文] Role of Pex19p in the targeting of PMP70 to peroxisome (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Y, Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Acta 1746 ページ: 116-128
• [雑誌論文] Identification of Pex5pM and retarded maturation of 3-ketoacyl-CoA thiolase and acyl-CoA oxidase in CHO cells expressing mutant Pex5p isoforms (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito R, Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: J Biochem 138 ページ: 781-790
  • NAID: 10017349142
• [雑誌論文] Adrenoleukodystrophy : subcellular localization and degradation of adrenoleukodystrophy protein (ALDP/ ABCD1) with naturally occurring missense mutations
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: J.Neurochem (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Adrenoleukodystrophy : subcellular localization and degradation of adrenoleukodystrophy protein (ALDP/ ABCD 1) with naturally occurring missense mutations.
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Morita M, Maeda T, Harayama Y, Shimozawa N, Suzuki Y, Furuya H, Sato R, Kashiwayama Y, Imanaka T
  • 雑誌名: J. Neurochem (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adrenoleukodystrophy : subcellular localization and degradation of adrenoleukodystrophy protein (ALDP/ ABCD1) with naturally occurring missense mutations
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: J. Neurochem in press
• [雑誌論文] Molecular and clinical aspects of peroxisomal diseases
  • 著者名/発表者名: Shimozawa N
  • 雑誌名: J Inher Metab Dis in press
• [雑誌論文] Aberrant peroxisome morphology in peroxisomal beta-oxidation enzyme deficiencies
  • 著者名/発表者名: Funato M, Shimozawa N et al.
  • 雑誌名: Brain Dev (in press)
  • NAID: 10020330709