| 研究課題/領域番号 |
17591083
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
小児科学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
足立 壯一 (足立 壮一) 京都大学, 医学研究科, 講師 (10273450)
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| 研究分担者 |
梅田 雄嗣 京都大学, 医学研究科, 助手 (80397538)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2006年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2005年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
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| キーワード | 抗癌剤による細胞死 / アポトーシス / オートファジー / HDAC阻害剤 / Bcr-Abl阻害剤 / Bcr-ABL阻害剤 / AIF / Rhabdoid腫瘍 |
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| 研究概要 |
抗癌剤による細胞死は、近年アポトーシス以外の細胞死の機序が注目され、我々はBcr-Ab1陽性白血病細胞株に対する分子標的療法薬imatinib mesylate(IM)のプログラムされたネクローシス様細胞死の報告をした。(Blood 2004,103;2299)今回、難治性固形腫瘍Rhabdoid細胞株及びBcr-Abl陽性白血病細胞においてアポトーシスを抑制するとオートファジーが出現することを見出し、その機序について検討した。各種Rhabdoid細胞株においてHDAC阻害剤(depsipeptide)投与により、in vitro及びin vivoでオートファジーが検出され、電顕、免疫染色、western blotting法で確認された。カスパーゼ阻害剤投与でアポトーシスを抑制するとオートファジーは増加し、オートファジー細胞の核へのAIF移行がin vivo, in vitro共に観察された。AIFのsiRNAにより、オートファジー細胞は減少し、AIFの核移行がオートファジー誘導に必要であることが示された。新規Bcr-Abl阻害剤INNO-406投与時にアポトーシスを抑制すると、アポプトソーム活性の低いBcr-Abl陽性白血病細胞ではカスパーゼ非依存性アポトーシスが誘導され、アポプトソーム活性の高いBcr-Abl陽性白血病細胞ではネクローシス様細胞死とオートファジーを認めた。オートファジーを阻害すると有意に細胞死誘導が増強された。またINNO-406投与後の白血病モデルマウスの骨髄、脾臓で典型的なアポトーシス細胞と共にカスパーゼ非依存性のネックレス様の核を呈する死細胞が散見され、in vivoにおいてもカスパーゼ非依存性細胞死の誘導が明らかとなった。INNO-406により誘導されたオートファジーは細胞死回避の役割を果たしており、新たな治療ターゲットとなりうることが示唆された。
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