| 研究課題/領域番号 |
17591085
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
小児科学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
谷池 雅子 大阪大学, 子どものこころの分子統御機構研究センター, 特任教授(常勤) (30263289)
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| 研究分担者 |
酒井 規夫 (酒井 則夫) 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (30314313)
和田 和子 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30294094)
荒堀 仁美 大阪大学, 医学部附属病院, 非常勤医員 (40379186)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2006年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2005年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
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| キーワード | 脱随 / プロスタグランジンD2 / 神経炎症 / ミクログリア / アストロサイト / プロスタグランジンD合成酵素 / 神経病理 / アポトーシス / 脱髄 |
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| 研究概要 |
申請者はプロスタグランジン(PG)D_2がCNSにおける炎症性メディエーターであること、造血器型PGD合成酵素(HPGDS)がミクログリアに発現し、PGD_2の特異的レセプターDP1、DP2の内DP1はアストロサイトに発現することを見いだしている。
本研究で我々は培養グリアおよび遺伝性脱随マウスtwitcher (Tw)を用い、PGD_2の脱随に及ぼす作用を解明した。結果、培養ミクログリアを用いた検討では、DP1作動薬によりミクログリアは活性化し、DP2作動薬では活性化が抑制された。また、培養アストロサイトを用いた検討ではPGD_2、DP1作動薬、DP2作動薬を添加すると、いずれにおいても活性化アストロサイトのマーカーであるGFAPの発現は増加した。これらの結果より、(1)ミクログリアのHPGDSにより産生されるPGD_2はautocrine的にDP1を介してミクログリアを活性化し、HPGDSの産生を増加させる反面、DP2を介してはミクログリアを不活性化しHPGDSの産生を低下させるという2面性を持つこと、(2)DP1・DP2いずれの刺激によってもアストロサイトは活性化されること、(3)脱随に関連するサイトカインの内、DP1刺激によりミクログリアにおいてIL-1βの産生が、アストロサイトにおいてIL-6の産生が促進されることがわかった。
次にTwを用い、HPGDS阻害により脱随が抑制されるかの検討を行った。方法はHPGDS欠損マウスもしくはDP1欠損マウスとTwの交配によりHPGDS欠損TwまたはDP1欠損Twを作成、もしくはHPGDS特異的阻害剤であるHQL-79をTwに投与し、それぞれの病理変化を検討した。結果、いずれのTwにおいても脱随およびグリオーシスが軽減し、驚くべきことにオリゴデンドロサイトのアポトーシスも抑制された。
これらの結果より、HPGDS阻害剤による脱随疾患進行抑制治療の可能性が示唆された。
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