アルツハイマー病のアミロイド産生に対する小胞体ストレスの影響とその治療応用の研究

• 研究課題/領域番号: 17591210
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (10273632)
• 研究分担者: 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649) ; 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068) ; 大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90335357) ; 田上 真次 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40362735) ; 紙野 晃人 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40307955)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2006年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2005年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 小胞体(ER)ストレス / アミロイド蛋白(Aβ) / アミロイド前駆蛋白(APP) / 分子シャペロン / 脳虚血 / アポトーシス

研究概要

我々の検討から、家族性アルツハイマー症(AD)の原因遺伝子であるプレセニリン1変異体の存在は小胞体(ER)ストレス反応の低下をきたすことが示され、ADとERストレスの関連が示唆されている。本研究はERストレスとAβ産生の関係について検討し、治療方法の開発を目指すものである。まず、変異型アミロイド前駆体蛋白(APP)を発現させたSY5Y/APPsw細胞にERストレスを負荷すると、分泌されるAβ40及びAβ42の減少する現象が見いだされた。細胞小器官分画及び免疫組織化学による検討では、ERストレス下ではAPPがlate compartmentからearly compartmentへ変異することが示され、β/γ切断酵素によるAβの切り出しが行われる部位へのAPPの分布が減る事が示唆された。免疫沈降実験よりERストレス下ではAPPとERストレスにより誘導されるシャペロンBiPが結合することが示され、これによりERストレス下ではAPPの逆行輸送がなされる可能性が示唆された。この現象は、BiPをトランスフェクトしたSY5Y/APPsw細胞で分泌Aβ40/42の減少が認められることにより、確認された。これらのことにより、ERストレスにより誘導される分子シャペロンはAβの産生の減少をもたらすことが示唆された。更に、BiPプロモーター領域を用いたレポーターアッセイ系を構築し、BiPを誘導するコンパウンドを検索し、BiP inducer X (BIX)と名付けた。このBIXの上記細胞SY5Y/APPswに添加すると、予想通り誘導されたBiPがAPPと結合し、muturationを阻害してAβ40及びAβ42の分泌を減少させることが示された。従って、BIXは新しいAD治療薬となりうる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Altered localization of amyloid precursor protein under endoplasmic reticulum stress (2006)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 344 ページ: 525-530
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Formation of Tau Inclusions in Knock-in Mice with Familial Alzheimer Disease (FAD) Mutation of Presenilin 1 (PS1) (2006)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Tanemura, Du-Hua Chui, Tetsuya Fukuda, Miyuki Murayama, Jung-Mi Park, Takumi Akagi, Yoshitaka Tatebayashi, Tomohiro Miyasaka, Tetsuya Kimura, Tsutomu Hashikawa, Yuka Nakano, Takashi Kudo, et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 5037-5041
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Presenilin-Dependent Y-Secretase on Plasma Membrane and Endosomes Is Functionally Distinct (2006)
  • 著者名/発表者名: Akio Fukumori, Masayasu Okochi, Shinji Tagami, Jinwei Jiang, Naohiro Itoh, Taisuke Nakayama, Kanta Yanagida, Yoshiko Ishizuka-Katsura, Takashi Morihara, Kojin Kamino, Toshihisa Tanaka, Takashi Kudo, et al.
  • 雑誌名: Biochemistry 45 ページ: 4907-4914
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Possible Role of Scavenger Receptor SRCL in the Clearance of Amyloid-B in Alzheimer's Disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Kenji Nakamura, Wakana Ohya, Hiroshi Funakoshi, Gaku Sakaguchi, Akira Kato, Masatoshi Takeda, Takashi Kudo, et al.
  • 雑誌名: J Neurosci Res 84 ページ: 874-890
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A β induces endoplasmic reticulum stress causing possible proteasome impairment via the endoplasmic reticulum-associated degradation pathway (2006)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kanayama, Takashi Kudo, Ryo Kimura, Nobuhiko Tabuchi, Akio Fukumori, Takashi Morihara, Shinji Tagami, Hisashi Tanii, Masayasu Okochi, Kojin Kamino, Toshihisa Tanaka, Kazunori Imaizumi, Takeshi Tabira, Masatoshi Takeda
  • 雑誌名: Psychogeiatrics 6(3) ページ: 100-106
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition ofendocytosis activates alternative degradation pathway of β APP in cultured cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Akio Fukumori, Jingwei Jiang, Hisashi Tanii, Takashi Morihara, Kojin Kamino, Toshihisa Tanaka, Takashi Kudo, Naohiro Ito, Shinji Tagami, Masayasu Okochi, Masatoshi Takeda
  • 雑誌名: Psychogeiatrics 6(3) ページ: 107-113
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Altered localization of amyloid precursor protein under endoplasmic reticulum stress. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Okumura M, Imaizumi K, Araki W, Morihara T, Tanimukai H, Kamagata E, Tabuchi N, Kimura R, Kanayama D, Fukumori A, Tagami S Okochi M, Kubo M, Tanii H, Tohyama M, Tabira T, Takeda M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 344 ページ: 525-530
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Formation of Tau Inclusions in Knock-in Mice with Familial Alzheimer Disease (FAD) Mutation of Presenilin 1 (PS1) (2006)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Tanemura, Du-Hua Chui, Tetsuya Fukuda, Miyuki Murayama, Jung-Mi Park, Takumi Akagi, Yoshitaka Tatebayashi, Tomohiro Miyasaka, Tetsuya Kimura, Tsutomu Hashikawa, Yuka Nakano, Takashi Kudo, Masatoshi Takeda, Akihiko Takashima
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 281(8) ページ: 5037-5041
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Presenilin-Dependent γ-Secretase on Plasma Membrane and Endosomes Is Functionally Distinct (2006)
  • 著者名/発表者名: Akio Fukumori, Masayasu Okochi, Shinji Tagami, Jinwei Jiang, Naohiro Itoh, Taisuke Nakayama, Kanta Yanagida, Yoshiko Ishizuka-Katsura, Takashi Morihara, Kojin Kamino, Toshihisa Tanaka, Takashi Kudo, Hisashi Tanii, Akiko Ikuta, Chistian Haass, Masatoshi Takeda
  • 雑誌名: Biochemistry 45 ページ: 4907-4914
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Possible Role of Scavenger Receptor SRCL in the Clearance of Amyloid-β in Alzheimer's Disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kenji Nakamura, Wakana Ohya, Hiroshi Funakoshi, Gaku Sakaguchi, Akira Kato, Masatoshi Takeda, Takashi Kudo, Toshikazu Nakamura
  • 雑誌名: J Neurosci Res 84 ページ: 874-890
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aβ induces endoplasmic reticulum stress causing possible proteasome impairment via the endoplasmic reticulum-associated degradation pathway (2006)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kanayama, Takashi Kudo, Ryo Kimura, Nobuhiko Tabuchi, Akio Fukumori, Takashi Morihara, Shinji Tagami, Hisashi Tanii, Masayasu Okochi, Kojin Kamino, Toshihisa Tanaka, Kazunori Imaizumi, Takeshi Tabira, Masatoshi Takeda
  • 雑誌名: Psychogeiatrics 6(3) ページ: 100-106
  • NAID: 10019375777
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 小胞体ストレスのシャペロン誘導特集アルツハイマー病診断・治療の新しい展開 (2006)
  • 著者名/発表者名: 工藤 喬, 今泉和則, 原英彰, 武田雅俊
  • 雑誌名: Pharma Medica 5 ページ: 59-62
• [雑誌論文] 小胞体ストレス (2006)
  • 著者名/発表者名: 工藤 喬, 武田雅俊
  • 雑誌名: 臨床精神医学 35 ページ: 1026-1027
• [雑誌論文] Formation of Tau Inclusions in Knock-in Mice with Familial Alzheimer Disease(FAD) Mutation of Presenilin 1(PS1) (2006)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Tanemura, Du-Hua Chui, Tetsuya Fukuda, Miyuki Murayama, Jung-Mi Park, Takumi Akagi, Yoshitaka Tatebayashi, Tomohiro Miyasaka, Tetsuya Kimura, Tsutomu Hashikawa, Yuka Nakano, Takashi Kudo. et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 5037-5041
• [雑誌論文] Possible Role of Scavenger Receptor SRCL in the Clearance of Amyloid-β in Alzheimer's Disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Kenji Nakamura, Wakana Ohya, Hiroshi Funakoshi, Gaku Sakaguchi, Akira Kato, Masatoshi Takeda, Takashi Kudo, et al.
  • 雑誌名: J Neurosci Res 84 ページ: 874-890
• [雑誌論文] Double-strand RNA dependent protein kinase (PKR) is involved in the extrastriatal degeneration in Parkinson's disease and Huntington's disease (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Bando, Reiko Onuki, Taiichi Katayama, Takayuki Manabe, Takashi Kim, et al.
  • 雑誌名: Neurochem Int 46 ページ: 11-18
• [雑誌論文] Interaction of presenilins with FKBP38 promotes apoptosis by reducing mitochondrial Bcl-2 (2005)
  • 著者名/発表者名: Hua-Qin Wang, Yoshifumi Nakaya, Zhenyu Du, Takuya Yamane, Michiko Shirane, Takashi Kudo, et al.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 14 ページ: 1889-1902
  • NAID: 120005713692
• [雑誌論文] BPSDの総論 (2005)
  • 著者名/発表者名: 工藤 喬, 武田雅俊
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 16 ページ: 9-15
• [雑誌論文] 精神医学用語解説287.分子シャペロン (2005)
  • 著者名/発表者名: 工藤 喬, 武田雅俊
  • 雑誌名: 臨床精神医学 33 ページ: 1516-1518
  • NAID: 40006502073
• [雑誌論文] 臨床治験の現状と課題 認知症に対する薬物 (2005)
  • 著者名/発表者名: 工藤 喬, 武田雅俊
  • 雑誌名: 臨床精神薬理 9 ページ: 29-34
• [図書] 老年期認知症ナビゲーター (2006)
  • 著者名/発表者名: 工藤 喬, 武田雅俊
  • 総ページ数: 319
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Recent Progress in Alzheimer's and Parkinson's Disease (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Kudo, T.Katayama, K.Imaizumi, D.Kanayama, J.Hitomi, M.Okochi, M.Tohyama, M.Takeda
  • 総ページ数: 383
  • 出版者: Alzheimer pathology and endoplasmic reticulum stress
• [産業財産権] 分子シャペロン発現誘導剤 (2006)
  • 発明者名: 工藤 喬他
  • 権利者名: 工藤 喬
  • 産業財産権番号: 2006-124457
  • 出願年月日: 2006-04-27
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より