| 研究課題/領域番号 |
17591337
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
外科学一般
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
吉村 耕一 山口大学, 医学部, 助手 (00322248)
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| 研究分担者 |
青木 浩樹 山口大学, 医学部, 助教授 (60322244)
古谷 彰 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90346552)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2006年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2005年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
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| キーワード | 大動脈瘤 / 薬物治療 / JNK / 細胞外マトリックス / 退縮 / シグナル伝達 / 動脈瘤 |
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| 研究概要 |
腹部大動脈瘤罹患率は本邦においても増加傾向にあるが、外科手術が唯一の治療法である現状では、破裂死亡数の大幅な減少は期待できないため、病態解明と、より理想的な治療法開発が急務である。最近我々は、代表的ストレス応答分子c-Jun N-ternimal kinase(JNK)が、ヒト大動脈瘤において著明に活性化していることを見出した。さらに、JNKは、MMP-9活性亢進と細胞外マトリクス産生低下を同時にもたらし、細胞外基質代謝を崩壊の方向に統合的に制御するキー分子であることを発見し、JNKこそが大動脈瘤治療における理想的な標的分子と考えるに至った。初年度の研究で、塩化カルシウム惹起慢性炎症による大動脈瘤モデルとApoEノックアウトマウスにアンジオテンシンIIを持続投与することにより形成される大動脈瘤モデルにおいて、JNK阻害剤投与により一旦完成した大動脈瘤の瘤径を縮小できることを証明した。最終年度はマウス動脈瘤モデルにおけるJNK阻害治療後の瘤退縮の際、弾性線維を含む壁構築の回復を伴っていることが組織学的解析により確認された。次いで、弾性線維及び膠原線維の生合成に必須なリジン酸化酵素(LOX)がJNK阻害により増加するという自らの知見に着目し、塩化カルシウム惹起マウス動脈瘤モデルに対しアデノウイルスベクターを用いてLOX遺伝子導入を行なった。その結果、LOX遺伝子導入は、マウス動脈瘤モデルの形成を有意に阻止した。さらにリジン酸化酵素による細胞外マトリクス安定化が炎症シグナルを抑制するとの新知見を得た。
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