研究課題
基盤研究(C)
乳癌の発生、進展に重要なエストロゲン受容体(ER)はエストロゲンだけでなく増殖因子によるリン酸化を介した経路など複数のシグナルカスケードによって活性化され、その制御は癌細胞をとりまく微小環境に依存する。また、閉経後の乳癌では腫瘍周辺の間質線維芽細胞がアロマターゼを発現し、局所的にエストロゲンを供給することからこれを標的としたアロマターゼ阻害剤が開発され広く施行されている。われわれは多様化するホルモン療法の奏効性予測を目指し、ERE(estrogen responsive element)を転写調節領域に繋いだGFP遺伝子をヒト乳癌細胞MCF-7に安定導入してエストロゲンシグナルのレポーター細胞株を樹立し、乳癌の間質線維芽細胞が示す総合的なER活性化能をGFPの発現により個々の症例について定量する系を開発した。その結果、間質線維芽細胞によるER活性化能は1)個々の症例によって異なること、2)閉経後に発症した乳癌では閉経前より高いこと、3)Grade 3の乳癌ではGrade 1、2より著しく低いことを明らかにした。今年度はER活性化能の高い群では微小環境において重要であることが報告されたα-smooth muscle actin(α-SMA)の発現の高い間質線維芽細胞ほどER活性化能も高い傾向にあることを明らかにした。さらに、微小環境中にはEREを介さないシグナルによる増殖促進活性があることが示唆されたため、乳癌組織の上清を用いてMCF-7-E10乳癌細胞に対する増殖促進活性を検討した結果、1)抗エストロゲン剤では阻害されない増殖促進活性を示す症例があること、2)腫瘍径の大きな乳癌ではこの活性が高いこと、3)抗体による解析から少なくともその一部にHGFが関与すること、4)HGF濃度と増殖促進活性は相関することを明らかにした。今後は個々の症例に適切な治療の選択を目指し、間質線維芽細胞の特性の解明を研究課題とする。
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