遺伝子診断をめざした大腸癌発癌機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17591402
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 神原 健 岡山大学, 医学部, 客員研究員 (60379724)
• 研究分担者: 松原 長秀 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (70314672) ; 田中 紀章 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (10127566)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2005年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
• キーワード: 大腸癌 / 発癌 / 遺伝子診断 / エピジェネティックス / BRAF / マイクロサテライト不安定性 / 遺伝子解析 / メチル化

研究概要

我々は大腸癌のマイクロサテライト解析、遺伝子解析、メチル化の解析などを中心に行い、MSI-H大腸癌と過形成性ポリープの一群に共通な遺伝子変異およびエピジェネティック変異すなわち、癌遺伝子であるBRAF変異とCpGislandmethylatorphenotype(DNAmethylation)を認めることを発見し、過形成性ポリープの中に、adenoma-carcinoma sequenceとは異なる発癌経路(serrated neoplastic pathway)で発癌する一群がある可能性のあることを報告してきた(Gut.53(8):1137-44.2004)。また、MSI-H大腸癌においても、散在性と遺伝性のものでは、BRAF変異、DNAメチル化の頻度で識別が可能なことも報告してきた(Fam Cancer.3(2):101-7,2004)。大腸癌の前癌病変をhypelplastic polyp(HP),mixed polyp,serrated adenoma(SA), villousdenoma,conventionaladenomaに分類し、更に、HPをmicrovesicular serrated polyp, goblet cell-typeに、SAからはtraditional SAとatypical HPであるsessile SAに亜分類し、多段階発癌説を構成する癌遺伝子、癌抑制遺伝子のうち、早期事象として重要なKRAS、APCそして、BRAF、DNAメチル化を大腸癌およびその前駆病変で解析することにより、早期事象としては、これらの遺伝子変異単独あるいは遺伝子変異とDNAメチル化の獲得により、大腸癌の前駆病変が形成される可能性を発見した。すなわち、従来のadenoma-carcinoma sequenceにはAPC、新しい癌経路であるserrated neoplastic pathwayには、KRAS、BRAF、DNAメチル化が重要な早期事象として関与することを確認し、現在投稿準備中である。

研究成果

• [雑誌論文] Oesophageal squamous cell cancer may develop within a background of accumulating DNA methylation in normal and dysplastic mucosa (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Murakami J, Notohara K, Cullings HM, Sasamoto H, Kambara T, Shirakawa Y, Naomoto Y, Ouchida M, Shimizu K, Tanaka N, Jass JR, Matsubara N
  • 雑誌名: GUT 56 ページ: 13-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Oesophageal squamous cell cancer may develop within a background of accumulating DNA methylation in normal and dysplastic mucosa. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishii T., Murakami J., Notohara K., Cullings H.M., Sasamoto H., Kambara T., Shirakawa Y., Naomoto Y., Ouchida M., Shimizu K., Tanaka N., Jass J.R., Matsubara N.
  • 雑誌名: Gut 56 ページ: 13-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DNA methylation patterns in adenomas from FAP, multiple adenoma and sporadic colorectal carcinoma patients. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wynter CV, Kambara T, Walsh MD, Leggett BA, Young J, Jass JR
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 118(4) ページ: 907-915
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Heterogeneous microsatellite instability observed within epithelium of ulcerative colitis in oral cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ozaki K, Nagasaka T, Notohara K, Kambara T, Takeda M, Sasamoto H, Jass JR, Tanaka N, Matsubara N
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 119 ページ: 2513-2519
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Evidence for BRAF mutation and variable levels of microsatellite Instability in a syndrome of familial colorectal cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Young J, Barker MA, Simms LA, Walsh MD, Biden KG, Buchanan D, Buttenshaw R, Whitehall VL, Arnold S, Jackson L, Kambara T, Spring KJ, Jenkins MA, Walker GJ, Hopper JL, Leggett BA, Jass JR
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 118 (4) ページ: 907-915
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DNA methylation patterns in adenomas from FAP, multiple adenoma and sporadic colorectal carcinoma patients. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wynter CV, Kambara T, Walsh MD, Leggett BA, Young J, Jass JR
  • 雑誌名: Int J Cancer 118(4) ページ: 907-915
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Heterogeneous microsatellite instability observed within epithelium of ulcerative colitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ozaki K., Nagasaka T., Notohara K., Kambara T., Takeda M., Sasamoto H., Jass J.R., Tanaka N., Matsubara N.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 119 (11) ページ: 2513-2519
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Evidence for BRAF mutation and variable levels of microsatellite instability in a syndrome of familial colorectal cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Young J, Barker MA, Simms LA, Walsh MD, Biden KG, Buchanan D, Buttenshaw R, Whitehall VL, Arnold S, Jackson L, Kambara T, Spring KJ, Jenkins MA, Walker GJ, Hopper JL, Leggett BA, Jass JR
  • 雑誌名: Clinical Gastroenterology and Hepatology 3(3) ページ: 254-263
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Evidence for BRAF mutation and variable levels of microsatellite instability in a syndrome of familial colorectal cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Young J, Barker MA, Simms LA, Walsh MD, Biden KG, Buchanan D, Buttenshaw R, Whitehall VL, Amold S, Jackson L, Kambara T, Spring KJ, Jenkins MA, Walker GJ, Hopper JL, Leggett BA, Jass JR
  • 雑誌名: Clinical Gastroenterology and Hepatology 3(3) ページ: 254-263