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ユーイング肉腫におけるp27蛋白分解促進機構の解析と分子標的治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 17591580
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 整形外科学
研究機関九州大学

研究代表者

田仲 和宏  九州大学, 大学病院, 助手 (10274458)

研究期間 (年度) 2005 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2006年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2005年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワードEwing肉腫 / EWS-Fli1 / 融合遺伝子 / p27 / ユビキチン・プロテアソーム / 細胞老化 / ユーイング肉腫 / EWS-Fil1 / 細胞周期 / 蛋白分解 / 分子標的
研究概要

ユーイング肉腫では特異的染色体転座t(11:22)がみられ、その結果異常な融合遺伝子EWS-Fli1が生じる。この融合遺伝子産物はユーイング肉腫の発がん原因と考えられている。これまでに我々は、EWS-Fli1が癌抑制遺伝子Rbに関係した細胞周期制御因子(p27,p21,cyclin E)を標的とし、p27発現レベルの低下がユーイング肉腫患者の最も強い予後予測因子であることを明らかにした。しかし、EWS-Fli1によるp27発現抑制の分子機構は不明である。近年、p27の発現調節は主として蛋白質分解のレベルでなされており、その分解にはユビキチン・プロテアソーム系が関与していることが示された。本研究の目的は、EWS-Fli1によるp27発現抑制のメカニズムとユビキチン経路の関与について明らかにし、新しい分子標的治療法の開発につなげることである。
ユーイング肉腫細胞のEWS-Fli1発現をsiRNAで抑制すると、細胞内のp27特異的ユビキチンリガーゼであるskp2の発現量が減少した。EWS-Fli1の発現量とSkp2の発現量はパラレルの関係にあった。また、EWS-Fli1によって、ユーイング肉腫細胞内のp27ユビキチン化が促進されることが判明した。ユーイング肉腫細胞株にプロテアソーム阻害剤を投与すると、p27発現は有意に回復し、ユーイング肉腫細胞の増殖が抑制された。一方、多剤耐性細胞においては、プロテアソーム阻害剤による増殖抑制効果が認められなかったが、薬剤排泄ポンプ阻害剤の併用により、プロテアソーム阻害剤の効果が回復した。EWS-Fli1はSkp2の発現を増強させ、その結果p27蛋白質のユビキチン化を起こし、蛋白分解を誘導している可能性が示唆された。ユビキチン・プロテアソーム活性の抑制は、ユーイング肉腫に対する有望な分子標的治療となりうると考えられた。

報告書

(3件)
  • 2006 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (23件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] The possible role of EWS-Flil in evasion of senescence in Ewing' s family tumors.2006

    • 著者名/発表者名
      Matsunobu T, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Res. 66

      ページ: 803-811

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Involvement of p-glycoprotein and MRP1 in resistance to the cyclic tetrapeptide subfamily of histone deacetylase inhibitors in the drug-resistant osteosarcoma2006

    • 著者名/発表者名
      Okada T, et al.
    • 雑誌名

      Int. J. Cancer 118

      ページ: 90-97

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Chromosomal and microsatellite instability of malignant peripheral nerve sheath tumors : The study of 10 tumors from 9 patients.2006

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi C, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Genet. Cytogen. 165

      ページ: 98-105

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Nuclear beta-catenin correlates with cyclin D1 expression in spindle and pleomorphic sarcoma but not in synovial sarcoma.2006

    • 著者名/発表者名
      Saito T, et al.
    • 雑誌名

      Hum. Pathol. 37

      ページ: 689-697

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Involvement of p-glycoprotein and MRP1 in resistance to the cyclic tetrapeptide subfamily of histone deacetylase inhibitors in the drug-resistant osteosarcoma and Ewing's sarcoma cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Okada T, Tanaka K, Nakatani F, Sakimura R, Matsunobu T, Li X, Hanada M, Nakamura T, Oda Y, Tsuneyoshi M, Iwamoto Y
    • 雑誌名

      Int.J.Cancer 118

      ページ: 90-97

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The possible role of EWS-Fli1 in evasion of senescence in Ewing's family tumors.2006

    • 著者名/発表者名
      Matsunobu T, Tanaka K, Nakamura T, Nakatani F, Sakimura R, Hanada M, Li X, Okada T, Oda Y, Tsuneyoshi M, Iwamoto Y
    • 雑誌名

      Cancer Res. 66

      ページ: 803-811

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Chromosomal and microsatellite instability of malignant peripheral nerve sheath tumors : The study of 10 tumors from 9 patients.2006

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi C, Oda Y, Takahira T, Izumi T, Kawaguchi K, Yamamoto H, Tamiya S, Oda S, Tanaka K, Matsuda S, Iwamoto Y, Tsuneyoshi M
    • 雑誌名

      Cancer Genet.Cytogen. 165

      ページ: 98-105

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] CXCR4 and VEGF expression in the primary site and the metastatic site of human osteosarcoma : analysis within a group of patients, all of whom developed lung metastasis.2006

    • 著者名/発表者名
      Oda Y, Yamamoto H, Tamiya S, Matsuda S, Tanaka K, Yokoyama R, Iwamoto Y, Tsuneyoshi M
    • 雑誌名

      Mod.Pathol. 19

      ページ: 738-745

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Nuclear beta-catenin correlates with cyclin D1 expression in spindle and pleomorphic sarcoma but not in synovial sarcoma.2006

    • 著者名/発表者名
      Saito T, Oda Y, Yamamoto H, Tamiya S, Kawaguchi K, Tanaka K, Matsuda S, Iwamoto Y, Tsuneyoshi M
    • 雑誌名

      Hum.Pathol. 37

      ページ: 689-697

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Involvement of p-glycoprotein and MRP1 in resistance to the cyclic tetrapeptide subfamily of histone deacetylase inhibitors in the drug-resistant osteosarcoma and Ewing's sarcoma cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Okada T, et al.
    • 雑誌名

      Int.J.Cancer 118

      ページ: 90-97

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Chromosomal and microsatellite instability of malignant peripheral nerve sheat11tumors : The study of 10 tumors from g patients.2006

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi C, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Genet. Cytogen. 165

      ページ: 98-105

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] CXCR4 and VEGF expression in the primary site and the metastatic site of human psteosarcoma : analysis within a group of patients,all of whom developed lung netastasis.2006

    • 著者名/発表者名
      Oda Y, et al.
    • 雑誌名

      Mod.Pathol. 19

      ページ: 738-745

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Nuclear beta-catenin correlates with cyclin D1 expression in spindle and pleomorphic sarcoma but not in synovial sarcoma.2006

    • 著者名/発表者名
      Saito T, et al.
    • 雑誌名

      Hum.Pathol. 37

      ページ: 689-697

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Transactivation of cyclin E gene by EWS-Flil and antitumor effects of cyclin dependent kinase inhibitor on Ewing' s family tumor2005

    • 著者名/発表者名
      Li X, et al.
    • 雑誌名

      Int. J. Cancer 116

      ページ: 385-394

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Antitumor effects of histone deacetylase inhibitor on Ewing' s family tumors2005

    • 著者名/発表者名
      Sakimura R, et al.
    • 雑誌名

      Int. J. Cancer 116

      ページ: 784-792

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Transactivation of cyclin E gene by EWS-Fli1 and antitumor effects of cyclin dependent kinase inhibitor on Ewing's family tumor.2005

    • 著者名/発表者名
      Li X, Tanaka K, Nakatani F, Matsunobu T, Sakimura R, Hanada M, Okada T, Nakamura T, Iwamoto Y
    • 雑誌名

      Int.J.Cancer 116

      ページ: 385-394

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Antitumor effects of histone deacetylase inhibitor on Ewing's family tumors.2005

    • 著者名/発表者名
      Sakimura R, Tanaka K, Nakatani F, Matsunobu T, Li X, Hanada M, Okada T, Nakamura T, Iwamoto Y
    • 雑誌名

      Int.J.Cancer 116

      ページ: 784-792

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Frequent alteration of p16INK4a/p14ARF and p53 pathways of round cell appearance in myxoid/round cell liposarcoma : Altered p53 gene and reduced p14ARF expression correlates with poor prognosis.2005

    • 著者名/発表者名
      Oda Y, Yamamoto H, Takahira T, Kobayashi C, Kawaguchi K, Tateishi N, Nozuka Y, Tamiya S, Tanaka K, Matsuda S, Yokoyama R, Iwamoto Y, Tsuneyoshi M
    • 雑誌名

      J.Pathol. 207

      ページ: 410-421

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Focal adhesion kinase is activated in invading fibrosarcoma cells and regulates metastasis.2005

    • 著者名/発表者名
      Hanada M, Tanaka K, Matsumoto Y, Nakatani F, Sakimura R, Matsunobu T, Li X, Okada T, Nakamura T, Iwamoto Y
    • 雑誌名

      Clin.Exp.Metastasis 22

      ページ: 485-494

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Transactivation of cyclin E gene by EWS-Fli1 and antitumor effects of cyclin dependent kinase inhibitor on Ewing's family tumor2005

    • 著者名/発表者名
      Li X, et al.
    • 雑誌名

      Int.J.Cancer 116

      ページ: 385-394

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Antitumor effects of histone deacetylase inhibitor on Ewing's family tumors2005

    • 著者名/発表者名
      Sakimura R, et al.
    • 雑誌名

      Int.J.Cancer 116

      ページ: 784-792

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Focal adhesion kinase is activated in invading fibrosarcoma cells and regulates metastasis2005

    • 著者名/発表者名
      Hanada M, et al.
    • 雑誌名

      Clin.Exp.Metastasis 22

      ページ: 485-494

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Frequent alteration of p16INK4a/p14ARF and p53 pathways of round cell appearance in myxoid/round cell liposarcoma : Altered p53 gene and reduced p14ARF expression correlates with poor prognosis2005

    • 著者名/発表者名
      Oda Y, et al.
    • 雑誌名

      J.Pathol. 207

      ページ: 410-421

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [図書] 整形外科Knack&Pitfalls、 骨軟部腫瘍外科の要点と盲点2005

    • 著者名/発表者名
      田仲 和宏, 他(分担執筆)
    • 総ページ数
      320
    • 出版者
      文光堂
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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