腎細胞癌における低酸素応答と腫瘍の進展の機序

• 研究課題/領域番号: 17591701
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 大家 基嗣 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (00213885)
• 研究分担者: 村井 勝 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90101956)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2006年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2005年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: 腎細胞癌 / 低酸素 / 血管新生 / hypoxia inducible factor / VEGF / HIF / VHL

研究概要

Hypoxia inducible factor (HIF)は低酸素状態で活性化される転写因子であり、vascular endothelial growth factor (VEGF)の産生を誘導する。VEGFは腎細胞癌における特徴的な血管増生の主要なメカニズムを担うものと考えられる。9種類の腎癌細胞株を使用し、腎癌細胞株におけるHIF-αのサブタイプの発現とVHL遺伝子の変異との関連およびVEGFの発現との相関について検索した。VHL遺伝子の変異は4種に認められた。HIF-αのサブタイプを検索したところ、5種でHIF-1αの発現が欠失していることが判明した。プロモーター領域のメチル化を検索したが、メチル化と発現の減少とは相関がなかった。HIF-1αの蛋白レベルでの発現はmRNAレベルでの発現と相関した。HIF-1αを有さない5種の株ではsiRNAによるHIF-2αの発現のノックダウンによりVEGFの産生が低下した。HIF-1αとHIF-2αの両者を発現する4種の株ではHIF-1αの発現のノックダウンによりVEGFの産生が低下した。
腎癌細胞株ではHIF-1αの発現が欠失していることが判明した。このことは他の癌では観察されることが稀な腎癌を特徴づける所見と考えられた。機序としては、プロモーター領域のメチル化による機序は否定的であり、明確な機序は不明である。たとえHIF-1αを欠損してもHIF-2αによりVEGFの発現を維持しようとする腎癌におけるVEGFの重要性が明確になった。

研究成果

• [雑誌論文] Renal cancer cells lacking hypoxia inducible factor (HIF) 1-α expression maintain vascular endothelial growth factor expression through HIF 2-α. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shinojima, T., Oya, M., Takayanagi, A., Mizuno, R., Shimizu, N., Murai, M.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 28 ページ: 529-536
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Renal cancer cells lacking hypoxia inducible factor (HIF) 1-α expression maintain vascular endotheltal growth factor expression through HIF 2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Shinojima, T., Oya, M., Takayanagi, A., Mizuno, R., Shimizu, N., Murai, M.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 28 ページ: 529-536
• [雑誌論文] Interleukin 6 is associated with cahexia in patients with prostate cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuroda, K., Nakashima, J., Kanao, K., Kikuchi, E., Miyajima, A., Horiguchi, Y., Nakagawa K., Oya, M., Ohigashi, T., Mrai, M.
  • 雑誌名: Urology 69 ページ: 113-117
• [雑誌論文] Survivin associates with cell proliferation in renal cancer cells : Regulation of survivin expression by insulin-like growth factor-1, interferon-gamma and a novel NF-kappaB inhibitor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato A., Oya, M., Ito K., Mizuno, R., Horiguchi, Y., Ohigashi, T., Umezawa K., Hayakawa M., Murai, M.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol 28 ページ: 841-846
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of Ets-1 in human clear cell renal cell carcinomas : implications for angiogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mikami, S., Oya, M., Mizuno, R., Murai, M., Mukai, M., Okada, Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 97 ページ: 875-882
  • NAID: 10018767423
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Survivin associates with cell proliferation in renal cancer cells : Regulation of survivin expression by insulin-like growth factor-1, interferon-gamma and a novel NF-kappaB inhibitor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato A., Oya, M., Ito K., Mizuno, R., Horiguchi, Y., Ohigashi, T., Umezawa K., Hayakawa M., Murai, M.
  • 雑誌名: Int.J.Oncol. 28 ページ: 841-846
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Maximum tumor diameter is a smple and valuable index associated with the local extent of disease in clinically localized prostate cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, R., Nakashima, J., Mukai, M., Ookita, H., Nakagawa, K., Oya, M., Ohigashi, T., Marumo, K., Murai, M.
  • 雑誌名: Int. J. Urol 13 ページ: 951-955
• [雑誌論文] Expression of Ets-1 in human clear cell renal cell carcinomas : implications for angiogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mikami, S., Oya, M., Mizuno, R., Murai, M., Mukai, M., Okada, Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci 97 ページ: 875-882
  • NAID: 10018767423
• [雑誌論文] Akt activation in renal cell carcinoma : contribution of a decreased PTEN expression and the induction of apoptosis by an Akt inhibitor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hara, S., Oya, M., Mizuno, R., Horiguchi, A., Marumo, K, Murai, M.
  • 雑誌名: Ann. Oncol. 16 ページ: 928-933
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] C-jun activation in acquired cystic kidney disease and renal cell carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oya, M., Mikami, S., Mizuno, R., Marumo, K., Mukai, M., Murai, M.
  • 雑誌名: J. Urol. 174 ページ: 726-730
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Modulation of bcl-2 family proteins in MAPK independent apoptosis induced by a cdc25 phosphatase inhibitor Cpd 5 in renal cancer cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, R., Oya, M., Hara, S., Matsumoto, M., Horiguchi, A., Ohigashi, T., Marumo, K., Murai, M.
  • 雑誌名: Oncol. Rep 14 ページ: 639-644
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Akt activation in renal cell carcinoma : contribution of a decreased PTEN expression and the induction of apoptosis by an Akt inhibitor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hara, S., Oya, M., Mizuno, R., Horiguchi, A., Marumo, K., Murai, M.
  • 雑誌名: Ann.Oncol. 16 ページ: 928-933
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] C-jun activation in acquired cystic kidney disease and renal cell carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oya, M., Mikami, S., Mizuno, R., Marumo, K., Mukai, M., Murai, M.
  • 雑誌名: J.Urol. 174 ページ: 726-730
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Modulation of bcl-2 family proteins in MAPK independent apoptosis induced by a cdc25 phosphatase inhibitor Cpd 5 in renal cancer cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, R., Oya, M., Hara, S, Matsumoto, M, Horiguchi, A, Ohigashi, T, Marumo, K, Murai, M.
  • 雑誌名: Oncol.Rep. 14 ページ: 639-644
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Akt activation in renal cell carcinoma : contribution of a decreased PTEN expression and the induction of apoptosis by an Akt inhibitor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hara, S., Oya, M., Mizuno, R., Horiguchi, A., Marumo, K., Murai, M.
  • 雑誌名: Ann Oncol 16 ページ: 928-933
• [雑誌論文] Repeated regression of pulmonary metastases from renal cell carcinoma after treatment using different interferon-alfa preparations. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oya, M., Asakura, H., Mizuno, R., Marumo, K., Murai, M.
  • 雑誌名: Biomed Res 26 ページ: 135-137
• [雑誌論文] C-jun activation in acquired cystic kidney disease and renal cell carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oya, M., Mikami, S., Mizuno, R., Marumo, K., Mukai, M., Murai, M.
  • 雑誌名: J Urol 174 ページ: 726-730
• [雑誌論文] Modulation of bcl-2 family proteins in MAPK independent apoptosis induced by a cdc25 phosphatase inhibitor Cpd 5 in renal cancer cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, R., Oya, M., Hara, S., Matsumoto, M., Horiguchi, A., Ohigashi, T., Marumo, K., Murai, M.
  • 雑誌名: Oncol Rep 14 ページ: 639-644