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子宮内膜癌におけるサイクリンAによるアポトーシス抑制の分子機序の解析

研究課題

研究課題/領域番号 17591726
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 産婦人科学
研究機関信州大学

研究代表者

加藤 清  信州大学, 医学部附属病院, 助手 (40334908)

研究分担者 塩沢 丹里 (塩沢 丹理)  信州大学, 医学部, 助教授 (20235493)
小西 郁生  信州大学, 医学部, 教授 (90192062)
研究期間 (年度) 2005 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2006年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2005年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワードサイクリン / アポトーシス / 抗癌剤感受性 / 子宮内膜癌 / periplakin / chemotherapy / PI3-kinase pathway / MAP kinase
研究概要

我々は子宮内膜癌におけるサイクリンAの発現亢進の意義として、細胞増殖能への影響以外に、抗癌剤感受性の低下を及ぼす可能性があるという仮説を立てこれを検証する目的で本研究を施行した。
まずサイクリンA強発現HHUA株を樹立し、この細胞の増殖能が亢進し、抗癌剤感受性が低下していることを確認した。またこの細胞では抗癌剤によるアポトーシス発現低下、アポトーシスの発現抑制因子であるBcl-2の発現増加、アポトーシス促進因子Badの不活化を見出した。次にサイクリンAによるapoptosis抑制機序を解明するために、PI3K-Aktの経路について検討した。サイクリンA導入細胞にシスプラチンを添加するとAKTリン酸化の増強が認められたことからPI3K-Akt経路が重要な関与をしていると考えられた。
以上の結果をふまえ、サイクリンAによるアポトーシス抑制に関与する遺伝子を同定するため、サイクリンA導入による遺伝子発現の変化をオリゴヌクレオチドマイクロアレイにて解析した。その結果Akt結合タンパクであるのperiplakin (PPL)の発現がサイクリンA導入細胞において亢進していることが判明した。またPPLの発現亢進にともなって、PPLのAkt結合分画も増加していることが確認された。さらにPPLmRNAの発現をsiRNAを用いて抑制するとAktのリン酸化レベルは減弱したことから、PPLの結合によりAkt経路が安定化し、活性化することを確認した。
以上の結果から子宮内膜癌におけるサイクリンA発現とシスプラチン耐性の機序として、サイクリンAによるアポトーシスの抑制が関与していることが判明し、さらにこの機序はPPL発現亢進とそれによるAKT経路を安定化活性化が重要であることを世界で初めて明らかにした。

報告書

(3件)
  • 2006 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2007 2006 2005

すべて 雑誌論文 (22件)

  • [雑誌論文] Hedgehog signal pathway is activated in ovarian carcinomas, correlating with cell proliferation : It's inhibition leads to growth suppression and apoptosis.2007

    • 著者名/発表者名
      Chen X, Horiuchi A, Kikuchi N, Osada R, Yoshida J, Shiozawa T, Konishi I
    • 雑誌名

      Cancer Sci 98

      ページ: 68-76

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Overexpression of hedgehog signaling molecules and its involvement in the proliferation of endometrial carcinoma cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Feng YZ, Shiozawa T, Miyamoto T, Kashima H, Kurai M, Suzuki A, Ying-Song J, Konishi I
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res 13(5)

      ページ: 1389-1398

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Overexpression of hedgehog-signaling molecules and its involvement in the proliferation of endometrial carcinoma cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Feng YZ, Shiozawa T, Miyamoto T, Kashima H, Kurai M, Suzuki A, Ying-Song J, Konishi I
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res 13

      ページ: 1389-1398

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hedgehog signal pathway is activated in ovarian carcinomas correlating with the cell proliferation : Its inhibition leads to the growth suppression and apoptosis.2007

    • 著者名/発表者名
      Chen X, Horiuchi A, Kikuchi N, Osada R, Yoshida J, Shiozawa T, Konishi I
    • 雑誌名

      Cancer Sci 98

      ページ: 68-76

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Early endometrial carcinoma : clinicopathology, hormonal aspects,molecular genetics,diagnosis,and treatment.(Review)2006

    • 著者名/発表者名
      Shiozawa T, Ikuo K
    • 雑誌名

      Int J Clin Oncol 11(1)

      ページ: 13-21

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Low frequency of BRAF mutations in endometrial and in cervical carcinomas.2006

    • 著者名/発表者名
      Moreno-Bueno G, Sanchez-Estevez C, Palacios J, Hardisson D, Shiozawa T
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res 12(12)

      ページ: 3865-3866

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Estrogen up-regulates mismatch repair activity in normal and malignant endometrial glandular cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Miyamoto T, Shiozawa T, Kashima H, Feng YZ, Suzuki A, Kurai M, Nikaido T, Konishi I
    • 雑誌名

      Endocrinology 147(10)

      ページ: 4863-4870

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Low frequency of BRAF mutations in endometrial and in cervical carcinomas.2006

    • 著者名/発表者名
      Moreno-Bueno G, Sanchez-Estevez C, Palacios J, Hardisson D, Shiozawa T
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res 12

      ページ: 3865-3866

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Review : Early endometrial carcinoma : Clinicopathology, hormonal aspects, molecular genetics, diagnosis, and treatment.2006

    • 著者名/発表者名
      Shiozawa T, Konishi I
    • 雑誌名

      Int J Clin Oncol 11

      ページ: 13-21

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Estrogen up-regulates mismatch repair activity in normal and malignant endometrial glandular cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Miyamoto T, Shiozawa T, Kashima H, Feng YZ, Suzuki A, Kurai M, Nikaido T, Konishi I
    • 雑誌名

      Endocrinology 147

      ページ: 4863-4870

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Correlation between MRI and histopathologic findings in stage I cervical carcinomas : influence of stromal desmoplastic reaction.2006

    • 著者名/発表者名
      Itoh K, Shiozawa T, Ohira S, Shiohara S, Konishi I
    • 雑誌名

      Int J Gynecol Cancer 16

      ページ: 610-614

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cystic clear cell tumor of borderline malignancy of the ovary lacking fibromatous components : Report of two cases and a possible new histological subtype.2006

    • 著者名/発表者名
      Suzuki A, Shiozawa T, Mori A, Kimura K, Konishi I
    • 雑誌名

      Gynecol Oncol 101

      ページ: 540-544

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Early endometrial carcinoma : clinicopathology, hormonal aspects, molecular genetics, diagnosis, and treatment.(Review)2006

    • 著者名/発表者名
      Shiozawa T, Ikuo K
    • 雑誌名

      Int J Clin Oncol 11(1)

      ページ: 13-21

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Prenatal diagnosis of amniotic sheets by magnetic resonance imaging.2005

    • 著者名/発表者名
      Kato K, Shiozawa T, Ashida T, Unno N, Konishi I
    • 雑誌名

      Am J Obstet Gynecol 193

      ページ: 881-884

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] BRAF mutation in endometrial carcinoma and hyperplasia : correlation with KRAS and p53 mutations and mismatch repair protein expression.2005

    • 著者名/発表者名
      Feng YZ, Shiozawa T, Miyamoto T, Kashima H, Kurai M, Suzuki A, Konishi I
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res 11

      ページ: 6133-6138

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要 2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Intratumoral heterogeneous expression of p53 correlates with p53 mutation, Ki-67,and cyclin A expression in endometrioid-type endometrial adenocarcinomas.2005

    • 著者名/発表者名
      Feng YZ, Shiozawa T, Horiuchi A, Shih HC, Miyamoto T, Kashima H, Suzuki A, Nikaido T, Konishi I
    • 雑誌名

      Virchows Arch 447

      ページ: 816-822

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Leiomyoma of the ovary presenting with Meigs' syndrome.2005

    • 著者名/発表者名
      Kurai M, Shiozawa T, Noguchi H, Konishi I
    • 雑誌名

      J Obstet Gynaecol Res 31

      ページ: 257-262

    • NAID

      10016451682

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of cyclins, p53, and Ki-67 in cervical squamous cell carcinomas : overexpression of cyclin A is a poor prognostic factor in stage Ib and II disease.2005

    • 著者名/発表者名
      Shiohara S, Shiozawa T, Miyamoto T, Feng YZ, Kashima H, Kurai M, Suzuki A, Konishi I
    • 雑誌名

      Virchows Arch 446

      ページ: 626-633

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of Aurora kinases A and B in normal, hyperplastic, and malignant human endometrium : Aurora B as a predictor for poor prognosis in endometrial carcinoma.2005

    • 著者名/発表者名
      Kurai M, Shiozawa T, Shih HC, Miyamoto T, Feng YZ, Kashima H, Suzuki A, Konishi I
    • 雑誌名

      Hum Pathol 36

      ページ: 1281-1288

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Intratumoral heterogeneous expression of p53 correlates with p53 mutation, Ki-67, and cyclin A expression in endometrioid-type endometrial adenocarcinomas.2005

    • 著者名/発表者名
      Feng YZ, Shiozawa T, Horiuchi A, Shih HC, Miyamoto T, Kashima H, Suzuki A, Nikaido T, Konishi I
    • 雑誌名

      Virchows Arch 14

      ページ: 1-7

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Expression of cyclins, p53, and Ki-67 in cervical squamous cell carcinomas : overexpression of cyclin A is a poor prognostic factor in stage Ib and II disease.2005

    • 著者名/発表者名
      Shiohara S, Shiozawa T, Miyamoto T, Feng YZ, Kashima H, Kurai M, Suzuki A, Konishi I
    • 雑誌名

      Virchows Archiv 446

      ページ: 626-633

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Prenatal diagnosis of amniotic sheets by magnetic resonance imaging.2005

    • 著者名/発表者名
      Kato K, Shiozawa T, Ashida T, Unno N, Konishi I
    • 雑誌名

      Am J Obstet Gynecol 193(3 Pt 1)

      ページ: 881-884

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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