研究課題
基盤研究(C)
卵巣癌特異的オンコリティックアデノウイルスAdE3-IAI.3Bは、単独ではヌードマウスモデルにおいて一時的に著しい抗腫瘍効果を示すものの、全ての腫瘍に再発が認められる。このため、293細胞あるいはA549細胞をAdE3-IAI.3Bのキャリアー細胞として用いると、ヌードマウスモデルにおける腫瘍の再発が認められず、in vitroの実験において坑アデノウイルス中和抗体による感染抑制が解除されることが明かとなった。Syngeneicな(C57BL/6 x C3/He>F1マウス由来の高転移性の卵巣癌細胞株OVHMに対して、キャリアー細胞を投与しても抗腫瘍効果は示さなかった。UVで不活化したアデノウイルスを皮下注射後のキャリアー細胞治療により、腫瘍は完全に消失し再発は認められなかった。さらに、再度OVHMを投与しても腫瘍形成は認められず、腫瘍免疫が誘導され腫瘍拒絶が確立していることが明かとなった。オンコリティックアデノウイルス作成には、E1Aプロモーターと腫瘍特異的プロモーターとを置換する方法がとられているが、nt552-448の部位が最も適当と思われた。アデノウイルスによる治療にはサイトカインサージによるショック死が問題とされているが、0.2%アテロコラーゲン併用によりヌードマウス副作用死が4分の一に減少可能となった。A549は、癌細胞であるため、人に対する腫瘍形成能を消失させる必要があり、ヌードマウス、scidマウスにおける検討で、400Gy照射が至適照射量であった。卵巣癌は、早期に腹腔内に播種性転移を示すことから、こうした病態に対する治療法を確立することが重要である。キャリアー細胞としてA549を用いると、20%のCRが得られたが、他の293およびSW626ではまったくCRは得られなかった。また、アデノウイルスの感染条件はヌードマウス皮下腫瘍モデルに対しては200MOI、24時間感染、腹腔内播種性モデルに対しては、5MOI、24時間感染が最も良好な抗腫瘍効果を示した。OVHM卵巣癌細胞を用いたsyngeneic mouse modelにおいて、adenovirus-GM-CSFを10MOIキャリアー細胞に共感染して事前免疫後投与したところ抗腫瘍効果が増大し、さらにキャリアー細胞として293細胞とA549細胞を併用したところ、1回投与により完全腫瘍退縮が可能となった。このため、腹腔内腫瘍である卵巣癌に対してはこの治療により完全治癒の可能性が考えられ、臨床的に有用な治療法となることが示唆された。
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