| 研究課題/領域番号 |
17591755
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
産婦人科学
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
大和田 倫孝 自治医科大学, 医学部, 准教授 (40203955)
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| 研究分担者 |
鈴木 光明 自治医科大学, 医学部, 教授 (50110870)
嵯峨 泰 自治医科大学, 医学部, 講師 (70360071)
小澤 敬也 自治医科大学, 医学部, 教授 (30137707)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
3,710千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 210千円)
2007年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2006年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2005年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
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| キーワード | 卵巣癌 / 腹膜播種 / 分子標的治療 / 遺伝子治療 / アデノ随伴ウイルス / 基礎研究 |
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| 研究概要 |
卵巣癌において最も重要な進展様式である腹膜播種の形成にはVEGF、HGFなどの血管新生因子が深く関わっている。我々は腹膜播種抑制治療の確立を目指して、血管新生因子を標的とした分子標的治療、ならびに分子標的因子のウイレスベクター化による遺伝子治療の可能性について研究した。その結果、血管新生因子を阻害するsFlt-1、IL-10、HGF/NK4のアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター化に成功した。AAVベクターの至適投与経路は骨格筋であること、筋への遺伝子導入にはAAVベクターの1型が最も効率が良いことも明らかにした。また、血管新生抑制因子搭載AAVベクターによる治療で、卵巣癌腹膜播種動物モデルでの腹膜播種抑制、長期延命化がみられ、さらに重篤な有害反応がみられなかったことを確認した。次に本遺伝子治療の耐性化機序解明を目的に、HGF/NK4を遺伝子導入し強制発現させた卵巣癌培養細胞HRA/NK4での検討で、in vitroにおける細胞遊走能およびin vivoにおける腹膜播種形成能の著しい低下を確認し、HGF/NK4の腹膜播種抑制は遊走能の抑制を介した作用であることが示唆された。またHRA/NK4およびコントロールを対象としたマイクロアレイの解析では、コントロールに比べてHRA/NK4でproline dehydrogenase、porinなどの22遺伝子で2倍以上の発現増強がみられ、FLIP、EphB1、tyrosine kinase DDRなどの12遺伝子で1/2以下の発現低下がみられた。EphB1、tyrosine kinase DDRは、細胞遊走能に関与する遺伝子であり、HGF/NK4の腹膜播種抑制作用の機序解明の上で注目された。今後は、これらの候補遺伝子が耐性化獲得後にどのような発現変化を起こすかを詳細に検討することにより、血管新生抑制療法耐性化を克服したい。最終的には血管新生因子を標的とした分子標的治療・遺伝子治療による腹膜播種抑制治療(癌の休眠療法)の臨床応用への足掛かりにしたい。
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