病理的網膜血管新生に対する細胞免疫療法

• 研究課題/領域番号: 17591851
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 石田 晋 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (10245558)
• 研究分担者: 河上 裕 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50161287)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2005年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: 血管新生 / 免疫 / 血管内皮増殖因子 / 網膜 / 加齢性黄斑変性 / 加齢黄斑変性

研究概要

血管新生をきたす網膜疾患である加齢性黄班変性は、視力低下の原因として重要であり、その進行期では脈絡膜血管新生(CNV)が中心的病態となる。最近我々は、未熟児網膜症のモデルマウスを用いて病理的血管新生は炎症・免疫が関与する病態であり、macrophage系炎症細胞・細胞傷害性Tリンパ球(CTL)によって血管内皮細胞の増殖は正・負の調節を受けている可能性を示した。血管新生の病態において活性化された血管内皮細胞はVEGFR2発現が亢進し、同分子はマウス腫瘍の免疫療法でもターゲットにされている。そこで我々は、VEGFR2を標的にしたCTLによって眼内血管新生が抑制されるという仮説のもとに、レーザー誘導CNVマウスモデルを用いて、VEGFR2を標的にした免疫療法の確立を試みた。その結果VEGFR2エピトープペプチドをパルスしたDCをワクチンすることにより、特異的な免疫反応を惹起することを確認し、CNVの抑制効果を認めた。また中和抗体を用いたT細胞の除去モデルの解析によりCD8陽性T細胞がCNV抑制の主要な役割を担っていることを明らかにした。(論文投稿中)現在、自然免疫がCNVを制御していることを示唆するデータが続々と報告されているが、獲得免疫の関与については明らかでない。ペプチド特異的な細胞性免疫を誘導してCNVを抑制したという報告はわれわれの知る限りこの研究が初めてであり、加齢黄斑変性の中心病態であるCNVに対して、能動免疫療法という全く新しい治療概念が有効である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Role of nonproteolytically activated prorenin in pathologic, but not physiologic, retinal neovascularization. (2007)
  • 著者名/発表者名: Satofuka S, Ishida S, et al.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 48 ページ: 422-429
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of nonproteolytically activated prorenin in pathologic, but not physiologic, retinal neovascularization. (2007)
  • 著者名/発表者名: Satofuka S, Ishida S et al.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 ページ: 422-429
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Suppression of ocular inflammation in endotoxin-induced uveitis by inhibiting nonproteolytic activation of prorenin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Satofuka S, Ishida S, et al.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 47 47 ページ: 2686-2692
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1 receptor-mediated inflammation is required for choroidal neovascularization. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagai N, Ishida S, et al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 26 ページ: 2252-2259
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppression of ocular inflammation in endotoxin-induced uveitis by inhibiting nonproteolytic activation of prorenin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Satofuka S, Ishida S, et al.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 47 ページ: 2686-2692
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neuroprotective effects of angiotensin II type 1 receptor (AT1R) blocker, telmisartan via modulating AT1R and AT2R signaling in retinal inflammation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Ozawa Y, Shinoda K, Nagai N, Inoue M, Oike Y, Tsubota K, Ishida S, Okano H.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 47 ページ: 5545-5552
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1 receptor-mediated inflammaton is required for choroidal neovascularization. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagai N, Oike Y, Izumi-Nagai K, Urano T, Kubota Y, Noda K, Ozawa Y, Inoue M, Tsubota K, Suda T, Ishida S.
  • 雑誌名: Arteriosclear Thromb Vasc Biol 26 ページ: 2252-2259
• [雑誌論文] Suppression of ocular inflammation in endotoxin-induced uveitis by inhibiting nonproteolytic activation of prorenin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Satofuka S, Ichihara A, Nagai N, Yamashiro K, Koto T, Shinoda H, Noda K, Ozawa Y, Inoue M, Tsubota K, Suzuki F, Oike Y, Ishida S.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 47 ページ: 2686-2892
• [雑誌論文] Visual sensations during pars plana vitrectomy under retrobulbar anesthesia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sugisaka E, Shinoda K, Ishida S, Imamura Y, Ozawa Y, Nakajima T, Shinoda H, Suzuki K, Kawaguchi N, Inoue M et al.
  • 雑誌名: Ophthalmology 113 ページ: 1886-1886
• [雑誌論文] Detecting vitreomacular adhesions in eyes with asteroid hyalosis with triamcinolone acetonide. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Inoue M, Ishida S, Shinoda K.
  • 雑誌名: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 244 ページ: 1-4
• [雑誌論文] 糖尿病網膜症- 手術に踏み切るタイミング (2006)
  • 著者名/発表者名: 石田 晋
  • 雑誌名: 臨床眼科 60 ページ: 126-130
• [雑誌論文] Suppression of choroidal neovascularization by inhibiting angiotensin-converting enzyme : Minimal role of bradykinin.
  • 著者名/発表者名: Nagai N, Ishida S, et al.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interleukin-6 receptor-mediated activation of STAT3 promotes choroidal neovascularization.
  • 著者名/発表者名: Izumi-Nagai K, Ishida S, et al.
  • 雑誌名: Am J Pathol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppression of choroidal neovascularization by inhibiting angiotensin-converting enzyme : Minimal role of bradykinin.
  • 著者名/発表者名: Nagai N, Ishida S et al.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interleukin-6 receptor-mediated activation of STAT3 promotes choroidal neovascularization.
  • 著者名/発表者名: Izumi-Nagai K, Ishida S, et al.
  • 雑誌名: Am J Pathol. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より