薬物代謝酵素フラビン含有モノオキシゲナーゼがもたらす薬物相互作用と疾病の個人差

• 研究課題/領域番号: 17659038
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274)
• 研究分担者: 清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 助手 (90307075) ; 村山 典恵 昭和薬科大学, 薬学部, 助手 (90219949) ; 青山 隆彦 昭和薬科大学, 薬学部, 助手 (70384633) ; 岩野 俊介 北海道大学, 大学院薬学研究科, 助手 (80374560) ; 宇野 泰広 北海道大学, 大学院薬学研究科, 寄附講座教員 (90372276) ; 鎌滝 哲也 北海道大学, 大学院薬学研究科, 教授 (00009177)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2006年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2005年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: FMO3 / 個人差 / トリメチルアミン / 薬物相互作用 / 体臭 / 遺伝子多型

研究概要

フラビン含有モノオキシゲナーゼ(FMO)は,NADPH依存的に含窒素,硫黄,リン化合物の酸化を触媒する,一原子酸素添加酵素である.FMO3は成人肝において主要な分子種であり,その機能低下は食物由来成分であるトリメチルアミンの代謝が不十分となり,不快な体臭を放つトリメチルアミン尿症(魚臭症候群)の原因となる.当研究室ではトリメチルアミン尿症の疑いのある日本人から見出した,新規FMO3遺伝子変異を報告した.新規変異であるThr201Lys,Arg205CysおよびMet260Valに着目し,それらのハプロタイプ,頻度ならびに機i能解析を行った.新規FMO3遺伝子変異であるThr201LysおよびMet260Va1はそれぞれ,欧米およびアジアで共通に頻度が高い変異であるGlu158Lys-Glu308GlyおよびVa1257Met変異と同じアリルに存在し,頻度は1%以下であった.Arg205Cysの頻度は約4%であった.大腸菌膜に発現させた,Thr201LysおよびMet260Va1型FMO3のトリメチルアミンおよびベンジダミンN-酸化酵素活性またはメチルパラトリルスルフィドおよびスリンダクスルフィドS-酸化酵素活性におけるVmax/Kmは野生型の約10分の1であった.Arg205Cys型FMO3のN-酸化酵素活性およびS-酸化酵素活性におけるVmax/Kmは野生型の約3分の2および2分の1であった.以上の結果から,新規FMO3遺伝子変異は頻度は低いが,食物由来成分であるトリメチルアミンのみならず,医薬品など各種基質に対する酸化酵素活性を著しく低下させる原因となりうることが明らかとなった.

研究成果

• [雑誌論文] Missense and nonsense mutations of the flavin-containing monooxygenase 3 gene in a Japanese cohort. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M. et al.
  • 雑誌名: Drug Metab. Pharmacokinet. 22(1) ページ: 61-64
  • NAID: 10018733032
• [雑誌論文] Transient trimethylaminuria related to menstruation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M. et al.
  • 雑誌名: BMC Med Genet. 8 ページ: 2-2
• [雑誌論文] Inter-individual variation of cytochrome P4502J2 expression and catalytic activities in liver microsomes from Japanese and Caucasian populations. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H. et al.
  • 雑誌名: Xenobiotica 36(12) ページ: 1201-1209
• [雑誌論文] Effect of genetic variants of the human flavin-containing monooxygenase 3 on N- and S-oxygenation activities. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M. et al.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 35(3) ページ: 328-330
• [雑誌論文] High-performance liquid chromatographic assay for carboplatin in ultrafiltered plasma combined with hyperbaric oxygenation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H. et al.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. 21(5) ページ: 429-431
• [雑誌論文] Stop codon mutations in the flavin-containing monooxygenase 3 (FM03) gene responsible for trimethylaminuria in a Japanese population. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H. et al.
  • 雑誌名: Mol Genet Metab. 90(1) ページ: 58-63
• [雑誌論文] Mechanisms of chemopreventive effects of 8-methoxypsoralen against 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone-induced mouse lung adenomas. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, M.et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 26 ページ: 1947-1955
• [雑誌論文] CYP2A6 is a principal enzyme involved in hydroxylation of 1,7-dimethylxanthine, a main caffeine metabolite, in humans. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kimura M.et al.
  • 雑誌名: Drug Metab.Dispos. 33 ページ: 1361-1366
• [雑誌論文] Mild trimethylaminuria observed in a Japanese cohort with liver damage. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H.et al.
  • 雑誌名: Am.J.Med. 118 ページ: 803-805
• [雑誌論文] Three novel single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the FMO3 gene in a Japanese population.
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M.et al.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. (In press)
• [雑誌論文] Species differeneces in the hydrolase activities toward OT-7100 responsible for different bioavailability in rats, dogs, monkeys and human.
  • 著者名/発表者名: Kuribayashi, S.et al.
  • 雑誌名: Xenobiotica (In press)
• [雑誌論文] Activities of rat cytochrome P450 3A and 2C isoforms are increased in vivo by magnesium sulfate as evidenced by enhanced oxidation of bupivacaine and testosterone in liver microsomes.
  • 著者名/発表者名: Saito, M.et al.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet (In press)
• [図書] 製剤学 改訂第5版 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史, 横井 毅ら
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 薬学教科書シリーズ (2005)
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史ら
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 東京化学同人