非定型中枢神経伝達物質D-セリンの病態生理

• 研究課題/領域番号: 17659073
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 赤池 昭紀 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)
• 研究分担者: 香月 博志 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (40240733) ; 久米 利明 京都大学, 薬学研究科, 助手 (10303843)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2006年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2005年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: 脳神経疾患 / 生体分子 / 薬理学 / 網膜 / 神経節細胞 / 興奮毒性 / NMDA受容体 / グリシン / アポトーシス / D-セリン

研究概要

大脳皮質においてD-セリンが主要な内在性リガンドであることの確証を得るため、以下の検討を行った。大脳皮質培養切片を用いてNMDA誘発神経毒性に対するグリシンおよびD-セリンの作用を検討した。単独では神経毒性を発現しない濃度のNMDAに、グリシンおるいはD-セリンを併用したところニューロン死が観察された。単独で神経毒性を惹起するNMDA処置に対してグリシンは作用を示さなかったが、D-セリンはNMDA神経毒性を増悪した。次に内在性グリシン結合部位アゴニストがNMDA誘発神経毒性にどの程度寄与しているのか解析するために、グリシン結合部位の競合的遮断薬である5,7-ジクロロキヌレン酸(DCKA)の作用を検討した。NMDA処置に対してDCKAは有意な保護作用が観察された。グリシントランスポータI(GLYTI)による細胞外グリシン濃度の調節がNMDA誘発神経毒性に影響を及ぼすかどうかを検討するためGLYTIの阻害薬の作用を検討した。GLYTI阻害薬であるALX5407はNMDA毒性のDCKA感受性を有意に減弱させた。また、ALX5407はbuffer中のグリシン遊離量を顕著に増加させた。L-セリン処置を行ったところ、NMDA毒性のDCKA感受性が有意に減弱した。L-セリン処置により切片内D-セリン含量は有意に増加し、それに伴いbuffer中へのD-セリン遊離量は増加した。これらの結果よりGLYTIによる細胞外グリシン濃度の調節およびセリンラセマーゼによるD-セリン合成のNMDA受容体機能の制御において重要な役割を果たしていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Preclinical evidence of neuroprotection by cholinesterase inhibitors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akaike, A.
  • 雑誌名: Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 20
• [雑誌論文] Thrombin-induced delayed injury involves multiple and distinct signaling pathways in the cerebral cortex and the striatum in organotypic slice cultures. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, S., Katsuki, H., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 22 ページ: 130-142
  • NAID: 120002468469
• [雑誌論文] Amyloid β-peptide preconditioning reduces glutamate-induced neurotoxicity by pormoting endocytosis of NMDA (2006)
  • 著者名/発表者名: Goto, Y., Niidome, T., Akaike, A., Kihara, T., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 351 ページ: 259-265
• [雑誌論文] Contribution of endogenous glycine site NMDA agonists to excitotoxic retinal damage in vivo. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hama, Y., Katsuki, H., Tochikawa, Y., Suminaka, C., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neurosci.Res. 56 ページ: 279-285
  • NAID: 10019272913
• [雑誌論文] A critical role of TRPM2 in neuronal cell death by hydrogen peroxide. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, S., Kawakami, S., Hara, Y., Wakamori, M., Itoh, E., Minami, T., Takada, Y., Kume, T., Katsuki, H., Mori, Y., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 101 ページ: 66-76
  • NAID: 10018237407
• [雑誌論文] Serofendic acid, a neuroprotective substance derived from fetal calf serum, inhibits mitochondrial membrane depolarization and caspase-3 activation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Taguchi, R., Katsuki, H., Akao, M., Sugimoto, H., Kaneko, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 542 ページ: 69-76
• [雑誌論文] Glutamate excitotoxicity is involved in cell death caused by tributyltin in cultured rat cortical neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Kotake, Y., Komasaka, K., Hakozaki, H., Taguchi, R., Kume, T., Akaike, A., Ohta, S.
  • 雑誌名: Toxicol.Sci. 89 ページ: 235-242
• [雑誌論文] Mechanisms of cell death of neural progenitor cells caused by trophic support deprivation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Niidome, T., Morimoto, N., Iijima, S., Akaike, A., Kihara, T., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 548 ページ: 1-8
• [雑誌論文] c-jun N-terminal kinase inhibition and α-tocopherol protect midbrain dopaminergic neurons from interferon-g/lipopolysaccharide-induced injury without affecting nitric oxide production. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shibata, H., Katsuki, H., Okawara, M., Kume, T., Akaike
  • 雑誌名: J.Neruosci.Res. 83 ページ: 102-109
• [雑誌論文] Aminoglutethimide prevents excitotoxic and ischemic injuries in cortical neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa, H., Katsuki, H., Kume, T., Kaneko, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: British J.Pharmacol. 147 ページ: 729-736
  • NAID: 120002468468
• [雑誌論文] Nitric oxide-mediated effect of nipradilol, α - and β-adrenergic blocker, on glutamate neurotoxicity in rat cortical cultures. (2006)
  • 著者名/発表者名: Taguchi, R., Shirakawa, H., Yamaguchi, T., Kume, T., Katsuki, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 535 ページ: 86-94
• [雑誌論文] Neuroprotective effects of galanthamine and tacrine against glutamate neurotoxicity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takada-Takatori, Y., Kume, T., Sugimoto, M., Katsuki, H., Niidome, T., Sugimoto, H., Fujii, T., Okabe, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 549 ページ: 19-26
• [雑誌論文] Acetylcholinesterase inhibitors used in treatment of Alzheimer's disease prevent glutamate neurotoxicity via nicotinic acetylcholine receptors and phosphatidylinositol 3-kinase cascade. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takada-Takatori, Y., Kume, T., Sugimoto, M., Katsuki, H., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 51 ページ: 474-486
• [雑誌論文] Effects of selegiline on antioxidant systems in the nigrostriatum in rat. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahata, K., Shimazu, S., Katsuki, H., Yoneda, F.
  • 雑誌名: J.Neural Transm. 113 ページ: 151-158
• [雑誌論文] Serofendic acid, a novel substance extracted from fetal calf serum, protects against oxidative stress in neonatal rat cardiac myocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeda, T., Akao, M., Matsumoto-Ida, M., Kato, M., Takenaka, H., Kihara, Y., Kume, T., Akaike, A., Kita, T.
  • 雑誌名: J.American College.Cardiology 47 ページ: 1882-1890
• [雑誌論文] Synthesis and neuroprotective effects of serofendic acid analogues. (2006)
  • 著者名/発表者名: Terauchi, T., Doko, T., Yonaga, M., Kajiwara, A., Niidome, T., Taguchi, R., Kume, T., Akaike, A., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 16 ページ: 5080-5083
• [雑誌論文] Improvement of focal ischemia-induced rat dopaminergic dysfunction by striatal transplantation of mouse embroyonic stem cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa, D., Qi, M., Kim, D., Kitamura, Y., Inden, M., Tsuchiya, D., Takata, K., Taniguchi, T., Yoshimoto, K., Shimohama, S., Akaike, A., Sumi, S., Inoue, K.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 407 ページ: 74-79
• [雑誌論文] Nitric oxide-producing microglia mediate thrombin-induced degeneration of dopaminergic neurons in rat midbrain slice culture. (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuki, H., Okawara, M., Shibata, H., Kume, T., Akaike
  • 雑誌名: J.Neurochem 97 ページ: 1232-1242
  • NAID: 120002468470
• [雑誌論文] Up-regulation of nicotinic acetylcholine receptors by central-type acetylcholinesterase inhibitors in rat cortical neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kume T. et al.
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 527・1-3 ページ: 77-85
• [雑誌論文] Serofendic acid prevents 6-hydroxydopamine-induced nigral neurodegeneration and drug-induced rotational asymmetry in hemi-parkinsonian rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inden M. et al.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 95・4 ページ: 950-961
• [雑誌論文] Iron accelerates the conversion of dopamine-oxidized intermediates into melanin and provides protection in SH-SY5Y cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y. et al.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 82・1 ページ: 126-137
• [雑誌論文] Effects of R-(-)-BPAP on the expressions of neurotrophins and their receptors in mesencephalic slices. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirami C. et al.
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 28・8 ページ: 1524-1526
• [雑誌論文] Quinolinic acid toxicity on orexin neurons blocked by gamma aminobutyric acid type A receptor stimulation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H., Akaike A.
  • 雑誌名: Neuroreport 16・11 ページ: 1157-1161
• [雑誌論文] Protective effect of serofendic acid on glutamate-induced neurotoxicity in rat cultured motor neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kume T.et al.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 383・3 ページ: 199-202
• [雑誌論文] Pregnenolone sulphate attenuates AMPA cytotoxicity on rat cortical neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa H. et al.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 21・9 ページ: 2329-2335
• [雑誌論文] Serofendic acid promotes survival of auditory hair cells and neurons of mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kita T.et al.
  • 雑誌名: Neuroreport 16・7 ページ: 689-692
• [雑誌論文] Stimulation of nicotinic acetylcholine receptors protects motor neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo T. et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 330・4 ページ: 1285-1289
• [雑誌論文] p-Quinone mediates 6-hydroxydopamine-induced dopaminergic neuronal death and ferrous iron accelerates the conversion of p-quinone into melanin. (2005)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y. et al.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 79・6 ページ: 849-860
• [雑誌論文] Tetraethylammonium exacerbates ischemic neuronal injury in rat cerebrocortical slice cultures. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H. et al.
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 508・1-3 ページ: 85-91
• [雑誌論文] ニューロンのアポトーシスを制御する内在性保護因子 (2005)
  • 著者名/発表者名: 赤池昭紀, 香月博志, 久米利明
  • 雑誌名: 日本神経精神薬理学雑誌 25・5 ページ: 245-250
  • NAID: 10016851917