イムノグロブリン様受容体分子郡による破骨細胞分化制御に関する研究

• 研究課題/領域番号: 17659077
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高井 俊行 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (20187917)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2006年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2005年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: 抑制レセプター / 破骨細胞 / 免疫制御 / IgL受容体 / シグナル伝達 / 免疫学 / 骨形成 / イムノグロブリン様受容体

研究概要

慢性関節リウマチにおける骨軟骨破壊のメカニズムの一つとして,破骨細胞の分化と異常活性化が挙げられる.しかしながら破骨細胞の分化プロセス,活性化プロセスにどのような分子機構がはたらいているのかについては十分に理解されていない.これまで破骨細胞の分化には骨芽細胞などから提供されるRANKL (receptor activator of NF-κB ligand)が必要十分と考えられていたが,我々はRANKL以外に多数のIgLR群が活性化する必要があることを突き止めた.つまりIgLRの活性化に利用されている膜アダプターであるFcRγとDAP12が同時に欠損することで破骨細胞の試験官内での分化は完全に阻害され,このマウスは重度の大理石骨病となる.破骨細胞のこの経路による活性化にはPIR-A,OSCAR,TREM-2,SIRPβ1などの既知の活性化型IgLR群および未知の活性化型IgLR群が関与していることが示された.この成果により,慢性関節リウマチ患者の破骨細胞のはたらきの制御は,IgLRを介する活性化経路を人為的に修飾することで達成できる可能性が指摘される.さらに抑制系レセプターの破骨細胞分化に及ぼす影響について研究を進め,PIR-B,ヒトのLILRBのアイソフォームのいくつかのものが破骨細胞上に発現して実際に破骨細胞分化を制御していることを示すデータが得られつつある.これらの成果は破骨細胞分化制御において,免疫系細胞と同様の抑制プロセスの存在を示唆するものであり,その創薬への応用を含めて今後の展開が期待できるレベルに達した.

研究成果

• [雑誌論文] Cis binding between inhibitory receptors and MHC class I can regulate mast cell activation (2007)
  • 著者名/発表者名: Masuda A et al.
  • 雑誌名: J. Exp. Med 204 ページ: 907-920
• [雑誌論文] Critical role of the Fc receptor γ-chain on APCs in the development of allergen-induced airway hyperresponsiveness and inflammation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitamura K et al.
  • 雑誌名: J. Immunol. 178(1) ページ: 480-488
• [雑誌論文] Plexin-A1 and its interaction with DAP12 in immune responses and bone homeostasis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takegahara N et al.
  • 雑誌名: Nat. Cell Biol. 8(6) ページ: 615-622
• [雑誌論文] Novel mast cell lines with enhanced proliferative and degranulative abilities established from temperature-sensitive SV40 large T antigen transgenic mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kanehira M et al.
  • 雑誌名: J. Biochem. (Tokyo) 140(2) ページ: 211-220
• [雑誌論文] Establishment and functional characterization of novel natural killer cell lines derived from a temperature-sensitive SV40 large T antigen transgenic mouse. (2006)
  • 著者名/発表者名: Iizuka S et al.
  • 雑誌名: J. Biochem. (Tokyo) 140(2) ページ: 255-265
• [雑誌論文] Hydronephrosis associated with antiurothelial and antinuclear autoantibodies in BALB/c-Fcgr2b-/-Pdcd1-/- mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okazaki T, Otaka Y, Wang J, Hiai H, Takai T, Ravetch JV, Honjo T.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 202 ページ: 1643-1648
• [雑誌論文] DAP12 (KARAP) amplifies inflammation and increases mortality from endotoxemia and septic peritonitis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tumbull IR, McDunn JE, Takai T, Townsend RR, Cobb JP, Colonna M.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 202(3) ページ: 363-369
• [雑誌論文] Pathways participating in activation of mouse uterine natural killer cells during pregnancy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Xie X, He H, Colonna M, Seya T, Takai T, Croy BA.
  • 雑誌名: Biol Reprod 73(3) ページ: 510-518
• [雑誌論文] The src-family kinases Hck and Fgr negatively regulate neutrophil and dendritic cell chemokine signaling via PIR-B. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhang H, Meng F, Chu C-L, Takai T, Lowell C.
  • 雑誌名: Immunity 22 ページ: 235-246
• [雑誌論文] A novel recognition system for MHC class I molecules constituted by PIR. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takai T.
  • 雑誌名: Adv.Immunol.(Review) 88 ページ: 161-192
• [雑誌論文] Paired Immunoglobulin-like Receptors and their MHC class I recognition. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takai T.
  • 雑誌名: Immunology (Review) 115(4) ページ: 433-440
• [雑誌論文] Increased susceptibility of MER5 (peroxiredoxin III) knockout mice to LPS-induced oxidative stress
  • 著者名/発表者名: Li L et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun (in press)
• [雑誌論文] Paired immunoglobulin-like receptors provide pattern recognition for bacteria
  • 著者名/発表者名: Nakayama M et al.
  • 雑誌名: J. Immunol. (in press)
• [雑誌論文] Dual assemblies of an activating immune receptor, MAIR-II, with ITAM-bearing adaptors DAP12 and FcRγ chain on peritoneal macrophages
  • 著者名/発表者名: Nakahashi et al.
  • 雑誌名: J. Immunol. (in press)
• [雑誌論文] Regulation of osteoclast differentiation and function by the CaMK/CREB pathway
  • 著者名/発表者名: Sato K et al.
  • 雑誌名: Nat. Med. (in press)