細胞膜構造が成長刺激を引き起こしうるか?

• 研究課題/領域番号: 17659097
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 石川 義弘 横浜市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40305470)
• 研究期間 (年度): 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2005年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
• キーワード: カベオリン / 糖尿病 / 遺伝子治療 / 肝臓 / アデノウイルス

研究概要

我々は、インシュリン受容体が存在する細胞膜構造自体に、イシシュリン信号を刺激するメカニズムが存在することを検討した。さらにその細胞膜構造の主要構成蛋白であるカベオリンに、インシュリン受容体刺激作用があり、カベオリン遺伝子導入が糖尿病の病態生理の改善に役に立つことを実証することが目的であった。
膵臓から放出されたインシュリンは、細胞膜表面上のインシュリン受容体に結合し、受容体の自己リン酸化を引き起こすとともに、IRSと結合してリン酸化する。IRSはドッキング蛋白として下流の信号分子をリクルートするとともに細胞内シグナル連鎖を展開していく。これが従来考えられてきたインシュリンシグナルであり、インシュリンとインシュリン受容体の細胞膜表面における結合は、細胞内シグナルを開始するのに必要かつ十分であり,膜構造は信号蛋白を,単純に安定させるためだけと考えられてきた。
我々はカベオリンをアデノウイルスを用いて、高脂肪食により肥満と糖尿病を誘発させたマウスの肝臓に過大発現させたところ、コントロール群に比較して有意に血糖値の低下と経口糖負荷試験結果の改善が見られた。インシュリン感受性の著名な亢進もカベオリン遺伝子導入によってみられた。以上の所見から、カベオリンはインシュリンシグナルに重要な働きを示すのみならず、遺伝子導入によって糖代謝の改善を図ることが可能であることが示唆された。これは将来の遺伝子治療への応用の可能性を意味する。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired Ca2+ store functions in skeletal and cardiac muscle cells from sarcalumenin-deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Minamisawa S, Shimura M, Komazaki S, Kume H, Zhang M, Matsumura K, Nishi M, Saito M, Saeki Y, Ishikawa Y, Yanagisawa T, Takeshima H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 280 ページ: 3500-3506
• [雑誌論文] Congenital semilunar valvulogenesis defect in mice deficient in phospholipase C_ε (2005)
  • 著者名/発表者名: Tadano M, Edamatsu H, Minamisawa S, Yokoyama U, Ishikawa Y, Suzuki N, Saito H, Wu D, Masago-Toda M, Yamawaki-Kataoka Y, Setsu T, Terashima T, Maeda S, Satoh T, Kataoka T
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 25(6) ページ: 2191-2199
• [雑誌論文] Mechanical stress-dependent transcriptional regulation of the sarcolipin gene in the rodent atrium (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimura M, Minamisawa S(correspondence), Yokoyama U, Umemura S, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 334 ページ: 861-866