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ミトコンドリア酸化ストレス制御によるインスリン抵抗性の新たな治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 17659223
研究種目

萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 循環器内科学
研究機関北海道大学

研究代表者

筒井 裕之  北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70264017)

研究分担者 藤井 聡  北海道大学, 北海道大学病院, 講師 (90291228)
千葉 仁志  北海道大学, 医学部保健学科, 教授 (70197622)
康 東天  九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (80214716)
市川 和洋  九州大学, 大学院・薬学研究院, 助教授 (10271115)
研究期間 (年度) 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2005年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
キーワード遺伝子 / 糖尿病 / 内科 / 細胞・組織 / 循環器・高血圧
研究概要

1.インスリン抵抗性が心不全において誘導される
心筋梗塞後心不全モデル動物に、糖負荷を行い、経時的に採血し、血糖とインスリンを測定するとメタボリックシンドロームの基本病態であるインスリン抵抗性が惹起されることが明らかとなった。
2.心不全ではミトコンドリア酸化ストレスとミトコンドリアDNA傷害がみとめられる
ミトコンドリアDNAは、個々のミトコンドリア内に複数存在するが、不全心筋のミトコンドリアDNAをサザンプロットにより定量すると、ミトコンドリアDNAコピー数は減少し、さらにミトコンドリアDNAでコードされている電子伝達系複合体サブユニットのmRNAの低下および複合体酵素活性の低下を認めた。一方で、核DNAでのみ構成される複合体IIは、その活性低下を認めないことから、ミトコンドリアにおける活性酸素のターゲットは、ミトコンドリアDNAであると考えられる。
3.ミトコンドリア転写因子A(TFAM)の活性化は、ミトコンドリア酸化ストレスおよびDNA傷害を軽減する
ヒトTFAM遺伝子過剰マウスに心筋梗塞後心不全を作成したところ、生存率が改善し、心筋の収縮機能の低下や心筋構築変化が抑えられた。このマウスでは、ミトコンドリアDNAの傷害が抑えられ、ミトコンドリアの機能も正常に保たれていることも確認しており、TFAM発現の活性化によってミトコンドリア機能が傷害から保護されることが明らかとなった。
4,高脂肪食負荷によってインスリン抵抗性が惹起される
マウスに高脂肪食負荷を行うと高度の肥満とともに、耐糖能障害がみとめられ、インスリン抵抗性が惹起された。心不全モデルにおけるインスリン抵抗性とミトコンドリア酸化ストレス・DNA障害の関連は、メタボリックシンドロームにおけるインスリン抵抗性においても、同様にみとめられると考えられる。

報告書

(1件)
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (7件)

  • [雑誌論文] Targeted deletion of matrix metalloproteinase-2 ameliorates myocardial remodeling in mice with chronic pressure overload.2006

    • 著者名/発表者名
      Matsusaka H. et al.
    • 雑誌名

      Hypertension (In press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Overexpression of mitochondrial peroxiredoxin-3 prevents left ventricular remodeling and failure after myocardial infarction in mice.2006

    • 著者名/発表者名
      Matsushima S. et al.
    • 雑誌名

      Circulation (In press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Targeted deletion of p53 prevents cardiac rupture after myocardial infarction in mice.2006

    • 著者名/発表者名
      Matsusaka H. et al.
    • 雑誌名

      Card Res (In press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Blockade of NF-kappaB improves cardiac function and survival without affecting in flammation in TNF-alpha-induced cardiomyopathy.2005

    • 著者名/発表者名
      Kawamura N. et al.
    • 雑誌名

      Cardiovasc Res 66・3

      ページ: 520-529

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Blockade of NF-kappaB ameliorates myocardial hypertrophy in response to chronic infusion of angiotensin II.2005

    • 著者名/発表者名
      Kawano S. et al.
    • 雑誌名

      Cardiovasc Res 67・4

      ページ: 689-698

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Overexpression of Mitochondrial Transcription Factor A Ameliorates Mitochondrial Deficiencies and Cardiac Failure After Myocardial Infarction.2005

    • 著者名/発表者名
      Ikeuchi M. et al.
    • 雑誌名

      Circulation 112・5

      ページ: 683-690

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Selective Disruption of Matrix Metalloproteinase-2 Gene Exacerbates Myocardial Inflammation and Dysfunction in Mice with Cytokine-Induced Cardiomyopathy.2005

    • 著者名/発表者名
      Matsusaka H. et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Heart Circ Physiol 289・5

      ページ: 1858-1864

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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