| 研究課題/領域番号 |
17659229
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| 研究種目 |
萌芽研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
平田 恭信 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (70167609)
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| 研究分担者 |
鈴木 越 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (40313134)
佐田 政隆 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (80345214)
長田 太助 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (40393194)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2006年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2005年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
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| キーワード | AMP / キナーゼ / 動脈硬化 / 血管新生 |
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| 研究概要 |
近年アディポサイトカインの心血管保護的な働きが明らかになってきた。その代表格であるアディポネクチンの作用機序のうち一部は、AMP活性化タンパクキナーゼ(AMPK)を介する。我々はその分子機序を明らかにしてきた。以前、低酸素条件下で活性化されるAMPKがAkt活性をバックアップし、Ser1177リン酸化を介して内皮型NO合成酵素(eNOS)活性化することを明らかにした。さらに、TNF-αやaldosterone(Aldo)により活性化され、血管炎症性変化を惹起するNF-kBの活性がAMPKにより抑制されることを示した。κB binding siteを有するプロモーター下流にルシフェラーゼ(luc)cDNAをもつプラスミドを、ネオマイシン耐性遺伝子発現プラスミドと共にラット血管内皮細胞へco-transfectionし、恒常的に発現する細胞(NFkB-EC)を選択した。Aldoで同細胞を刺激してluc活性を測定し、AldoによるNF-κB活性化について、対照群と比較検討した。Aldo刺激により有意にluc活性が上昇したが、mineralocorticoid receptor(MR)拮抗薬eplerenoneおよびNAD(P)H oxidase阻害薬diphenylene iodiniumの前処置により有意に抑制された。またconstitutively-active AMPK, catalaseおよびsuperoxide dismutase発現adenovirusを用いてそれぞれをNFkB-ECに過剰発現させたところ、luc活性は有意に抑制された。AldoはMRを介しNAD(P)H oxidaseの活性を上昇させ、活性酸素種(ROS)産生充進、NF-κB活性上昇を惹起させるが、AMPKはそれを有意に抑制した。現在その分子機序を解析中である。
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