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ストレッチ感受性Ca^<2+>チャネルを標的にした筋変性疾患治療薬物の開発

研究課題

研究課題/領域番号 17659241
研究種目

萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 循環器内科学
研究機関国立循環器病センター(研究所)

研究代表者

若林 繁夫  国立循環器病センター研究所, 循環分子生理部, 部長 (70158583)

研究分担者 岩田 裕子  国立循環器病センター研究所, 循環分子生理部, 室長 (80171908)
西谷 友重  国立循環器病センター研究所, 循環分子生理部, 室長 (50393244)
研究期間 (年度) 2005 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2007年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2006年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2005年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
キーワード循環器・高血圧 / 生体分子 / 蛋白質 / トランスレーショナルリサーチ / バイオテクノロジー / タンパク質
研究概要

本研究は数年前に私たちのグループか発見したストレッチ感受性Ca^<2+>チャネル(TRPV2)を標的にして、拡張型心筋症、筋ジストロフィー症などの筋変性疾患を治療する効果的な医薬品を開発しようとするものである。持続的細胞内Ca^<2+>濃度上昇は筋変性疾患に共通する病態的持徴であり、それを引き起こす有力な候補タンパク質がTRPV2である。昨年度に引き続き、TRPV2の創薬標的としてのハリデーションを確定する実験、原因不明の心疾患患者心筋におけるTRPV2の局在を調べる実験、インシリコとHTSを組み合わせた実際の阻害薬物スクリーニングとそれを用いた動物実験を行った。(1)TRPV2のチャネルポア領域に変異を導入したドミナントネガティブ変異体を骨格筋に高発現するマウスを作成した。これを筋ジストロフィー症マウス(mdx)と交配させることにより、筋変性が著明に改善することが判明した。すなわち、少なくとも筋ジストロフィーに関しては、TRPV2の病態的意義を確定できた。(2)TRPV2の活性化が異なった原因によって起こる筋変性疾患に共通してみられる現象かどうかを明らかにするために、各種心不全モデル動物およびヒト不全心筋などを用いて、このチャンネルの発現状態を調べその病態的意義を検討し、原因不明の少なくとも3入の拡張型心筋症患者からの心筋およびいくつかの心筋症モデル動物の心筋で、TRPV2の明らかな形質膜への局在が観察された。(3)TRPV2阻害剤を発見する試みを行った。TRPV2を高濃度ながら阻害する薬物をリード化合物として、インシリコと平成17年度までに作成されたHTS法を行い、10倍以上親和性の高い阻害化合物を発見した。拡張型心筋症モデル動物であるBIO14.6ハムスターを用いて薬物の病態改善効果を確認した。

報告書

(3件)
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2007 2006 2005

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 2件) 図書 (3件) 産業財産権 (2件)

  • [雑誌論文] Enhanced Na^+/H^+ exchange activity contributes to the pathogenesis of muscular dystrophy via involvement of P2 receptors.2007

    • 著者名/発表者名
      Iwata, Y, et. al.
    • 雑誌名

      Am. J. Pathol. 171/5

      ページ: 1576-1587

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Functional Importance of Charged Residues within the Putative Intracellular Loops in pH regulation by Na^+/H^+ Exchanger NHE1.2007

    • 著者名/発表者名
      Hisamitsu, T., et. al.
    • 雑誌名

      FEBS J. 274/16

      ページ: 4326-4336

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Enhanced Na^+/H^+ exchange activity contributes to the pathogenesis of muscular dystrophy via P2 receptors.2007

    • 著者名/発表者名
      Iwata, Y. et al.
    • 雑誌名

      J. Cell Biol. (投稿中)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Identification and characterization of GSRP-56, a novel Golgi-localized spectrin-repeat containing protein.2006

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi, Y. et al.
    • 雑誌名

      Exp. Cell Res. 312/16

      ページ: 3152-3164

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Novel role of neuronal Ca^<2+> sensor-1 as a survival factor Up-refulated in injured neurons.2006

    • 著者名/発表者名
      Nakamura, T.Y.et al.
    • 雑誌名

      J.Cell.Biol. 172・7

      ページ: 1081-1091

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Protective effects of Ca^<2+> handling drugs against abnormal Ca^<2+> homeostasis and cell damage in myopathic skeletal muscle cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Iwata, Y.et al.
    • 雑誌名

      Biochem.Pharmacol. 70

      ページ: 740-751

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [図書] Na^+/H^+交換輸送体の構造・機能と病態的意義 (循環器病研究の進歩 通巻47号)2007

    • 著者名/発表者名
      若林繁夫, 他
    • 総ページ数
      10
    • 出版者
      協和企画
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [図書] 動物細胞Na^+/H^+交換輸送体 : 分子から疾患まで (生化学79/6)2007

    • 著者名/発表者名
      若林繁夫, 他
    • 総ページ数
      9
    • 出版者
      (社)日本生化学会
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [図書] 創薬標的としてのイオントランスポーク・チャネルファーマビジョンニュース、collective Vol.32007

    • 著者名/発表者名
      若林 繁夫 他
    • 総ページ数
      2
    • 出版者
      (社)日本薬学会
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [産業財産権] TRPV2阻害剤、疾患の予防又は治療剤、薬剤探索用リード化合物、及び薬剤探索方法2007

    • 発明者名
      岩田 裕子, 若林 繁夫
    • 権利者名
      (財)ヒューマンサイエンス振興財団
    • 出願年月日
      2007-12-18
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [産業財産権] TRPV2特異的アッセイ方法およびTRPV2特異的薬剤スクリーニング方法2006

    • 発明者名
      若林繁夫, 岩田裕子
    • 権利者名
      財団法人ヒューマンサイエンス振興財団
    • 出願年月日
      2006-03-28
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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