パーキンソン病におけるリン酸化アルファ・シヌクレイン制御薬剤の開発

• 研究課題/領域番号: 17659268
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 望月 秀樹 順天堂大学, 医学部, 助教授 (90230044)
• 研究分担者: 水野 美邦 順天堂大学, 大学院・医学研究科, 特任教授 (30049043)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2006年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2005年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: パーキンソン病 / リン酸化アルファ・シヌクレイン / リボザイム / 遺伝子治療 / 片側パーキンソン病モデル猿 / アルファ・シヌクレイン / パーキンソン病モデル猿 / AAV vector / 神経細胞死

研究概要

パーキンソン病はアルツハイマー病に次いで頻度の高い神経変性疾患であり、根本的治療がなく、高齢化社会に伴い大きな問題になっている。我々は、その機序を解明するため、家族性のパーキンソン病の原因遺伝子でもあり、弧発型パーキンソン病のレビー小体にも存在するアルファ・シヌクレインをウイルスペクターにより黒質神経細胞に過剰発現させ片側パーキンソン病モデルラットを作製し解析した。その結果、黒質神経細胞死の原因としてリン酸化がkeyであることをすでに明らかにしている。この病理像は、パーキンソン病剖検脳では確認されているが、アルファ・シヌクレインTgマウスはその発現量が少ないため細胞死はほとんど生じず、リン酸化も黒質では認めていない。このモデルラットを用いて、リン酸化アルファ・シヌクレインを制御する薬剤をスクリーニングする。スクリーニングに、リン酸化制御薬剤に加えアルファ・シヌクレインのリボザイムを用いて、その効果を判定した。アルファ・シヌクレインのリボザイムをアデノ随伴ウイルスベクターに搭載し投与し、パーキンソン病モデルマウスにて治療効果を確認し報告した(Hayashita-Kinoh H et al. BBRC 2007)。これは、アルファ・シヌクレインを制御することが治療薬になることを示した。これを対照として、その他の薬剤の治療効果について現在も効果判定を続けている。
またこの方法を用いるとパーキンソン病猿のモデルを作成することが可能になる。我々は、大型動物でパーキンソンI病の新規薬剤の治療効果が判定できることを報告した(Yasuda T et al. Neuroscience 2007)。これは、人への安全性を検討する上で非常に学術的に優れた方法である(722字)。

研究成果

• [雑誌論文] Dopaminergic cell loss in transgenic mice expressing the Parkinson's disease-associated UCH-L1 193M mutant. (2007)
  • 著者名/発表者名: Setsuie R et al.
  • 雑誌名: Neurochemistry International 50 ページ: 119-129
• [雑誌論文] Amelioration of glucose tolerance by hepatic inhibition of nuclear factor κB in db/db mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y et al.
  • 雑誌名: Diabetologia 50 ページ: 131-141
• [雑誌論文] The isolation of neural stem cells from olfactory bulb of Parkinson's disease model. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hyakawa H et al.
  • 雑誌名: Neurosci Res (In press)
• [雑誌論文] Postnatal neurogenesis in hippocampal slicecultures : early in vitro labeling of neuronal precursor cells leads to efficient neuronal production. (2007)
  • 著者名/発表者名: Namba T et al.
  • 雑誌名: J Neurosci Res (In press)
• [雑誌論文] Neuronal specificity of alpha-synuclein toxicity and effect of Parkin co-expression in primates. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T et al.
  • 雑誌名: Neuroscience 144 ページ: 743-753
• [雑誌論文] Down-regulation of alpha-synuclein expression can rescue dopaminergic cells from cell death in the substantia nigra of Parkinson's disease rat model. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hayashita-Kinoh H et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 25 ページ: 1088-1095
• [雑誌論文] Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor protects against MPTP-induced dopaminergic cell death in mice by altering Bc1-2/Bax expression levels. (2006)
  • 著者名/発表者名: Cao XQ et al.
  • 雑誌名: J Neurochemistry 99 ページ: 861-867
• [雑誌論文] Genetic vitamin E deficiency does not affect MPTP susceptibility in the mouse brain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ren Y-R et al.
  • 雑誌名: J Neurochem 98 ページ: 1808-1813
• [雑誌論文] Expression levels of VEGF and its receptors in Parkinson's disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wada K et al.
  • 雑誌名: NeuroRepot 15 ページ: 705-709
• [雑誌論文] Characterization of multimetric variants of ubiquitin carboxyl-terminal Hydrolase L1 in water by small-angle neutron scattering. (2006)
  • 著者名/発表者名: Naito S et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 339 ページ: 717-725
• [雑誌論文] Neuroprotective effect of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in transient focal ischemia of mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Komine-Kobayashi M et al.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 26 ページ: 402-413
• [雑誌論文] Ex vivo cell-mediated gene therapy for metachromatic leukodystrophy using neurospheres. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawabata K et al.
  • 雑誌名: Brain Res 1094 ページ: 13-23
• [雑誌論文] Statistical parametric mapping for cell density of microglias and dopamine neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wada M et al.
  • 雑誌名: J Neurochem 56 ページ: 96-102
• [雑誌論文] Prognosis of Parkinson's disease : Time to stage III, IV, V, and to motor fluctuations. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato K et al.
  • 雑誌名: Mov Disord 21 ページ: 1384-1395
• [雑誌論文] Clustering, migration and neurite formation of neural precusor cells in the adult rat hippocampus. (2006)
  • 著者名/発表者名: SekiT et al.
  • 雑誌名: J Comp Neurol (In press)
• [雑誌論文] Characterization of multimetric variants of ubiquitin carboxyl-terminal Hydrolase L1 in water by small-angle neutron scattering. (2006)
  • 著者名/発表者名: Naito S, Mochizuki H, Yasuda T, Mizuno Y, Furusaka M, Ikeda S, Adachi T, Shimizu H, Suzuki J, Fujiwara S, Okada T, Nishikawa K, Aoki S, Wada K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 339(2) ページ: 717-725
• [雑誌論文] Down-regulation of alpha-synuclein expression can rescue dopaminergic cells from cell death in the subatantia nigra of Parkinson's disease rat model. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hayashita-Kinoh H, Yamada M, Yokota T, Mizuno Y, Mochizuki H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. Mar24;341(4) ページ: 1088-1095
• [雑誌論文] Pro-apoptotic protein glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase promotes the formation of Lewy body-like inclusions. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Tajima H, Kuwae T, Takeshima T, Nakano T, Tanaka M, Sunaga K, Fukuhara Y, Nakashima K, Ohama E, Mochizuki H, Mizuno Y, Katsube N, Ishitani R.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci. Jan;21(2) ページ: 317-326
• [雑誌論文] Parkin inhibits alpha-synucleinopathy in rat substantia nigra. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Iwatsubo T, Mizuno Y, Mochizuki H.
  • 雑誌名: Hum Gene Ther. Feb;16(2) ページ: 262-270
• [雑誌論文] Possibility for neurogenesis in substantia nigra of parkinsonian brain. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi K, Ren YR, Seki T, Yamada M, Ooizumi H, Onodera M, Saito Y, Murayama S, Okano H, Mizuno Y, Mochizuki H.
  • 雑誌名: Ann Neurol. Jul;58(1) ページ: 31-40
• [雑誌論文] The fate of neural progenitor cells expressing astrocytic and glial markers in the postnatal rat dentate gyrus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Namba T, Mochizuki H, Onodera M, Mizuno Y, Namiki H, Seki T
  • 雑誌名: Eur J Neurosci. Oct;22(8) ページ: 1928-1941
• [図書] Progress in Gene Therapy, Diagnosis and Clinical Management (Edition 2. Factor SA and Weiner WJ(eds)) (In : Parkinson's Disease) (2007)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki H.
  • 出版者: Demos Medical Publishing(In press)
• [図書] Neuroprotection. In Treatment of Parkinson's disease. (Shapira AHV(ed)) (2006)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki H.
  • 総ページ数: 372
  • 出版者: Elsevier Science Publishers
• [図書] Neuroprotection. In Treatment of Parkinson's disease. (Shapira AHV and Olanow CW,(Ed)) Woburn (2006)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki H, Mizuno Y
  • 出版者: Elsevier Science Publishers(In press)