ヒト赤芽球の脱核機序に関する研究

• 研究課題/領域番号: 17659286
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 澤田 賢一 秋田大学, 医学部, 教授 (90226069)
• 研究分担者: 高桑 雄一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (40113740)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2007年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2006年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2005年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: ヒト赤芽球 / 脱核 / マクロファージ / centrosome / 4.1R / CD34 / 細胞質分裂 / 膜蛋白質 / 細胞骨格蛋白質 / 赤芽球 / 膜骨格 / 膜蛋白 / Glycophorin A / Cytokinesis

研究概要

本研究では、1)ヒト赤芽球の脱核に関与する赤芽球膜骨格蛋白の親和性と解離定数の制御機構、2)脱核に伴う細胞構造・膜骨格蛋白の赤血球内外への移行動態、3)造血幹・前駆細胞(CD34+細胞)から赤芽球系前駆細胞そして赤血球へと至る過程における構成蛋白質の代謝回転とその調節機構を解析することを目的とした。
本年度は上記1),2)の関連のもとに、ヒト赤芽球の脱核に関する研究を発展させた。その結果、以下を明らかにした。
1)ヒト赤芽球の脱核時間は8.4±3.4分
2)脱核率は1.16±0.42%/hourをピークとして以後は経時的に減少する
3)脱核はマクロファージなどの支持細胞の関与を必要としない
4)核の網赤血球からの完全分離にはずり応力やマクロファージによる核の貧食が必要である
5)脱核は細胞質分裂の一種である
6)脱核にcentrosomeは関与しない
以上の成果について現在投稿中である。
上記3)においては赤血球膜蛋白である4.1Rを中心に解析した。4.1Rは分子量135kDaと80kDaの二つのisoformからなり、赤芽球の分化過程でその発現が入れ替わるが、その機序は不明に留まっている。本研究では以下のことを明らかにした。
1)4.1R135は、赤芽球発生の初期段階から発現するが網赤血球には発現しない
2)4.1R80は4.1R135に遅れて発現し網赤血球にも発現する
3)4.1R80と4.1R135は膜骨格蛋白質に対する親和性と解離定数が異なる
以上の成果について現在投稿中である。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical features of adult acute leukemia with 11q23 abnormalities in Japan: multicenter co-operative study. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tamai, H., Yamaguchi, H., Hamaguchi, H., Yagasaki, F., Bessho, M., Kobayashi, T., Akiyama, H., Sakamaki, H., Takahashi, S., Tojo, A., Ohmine, K., Ozawa, K., Okumura, H., Nakao, S., Arai, A., Miura, O., Toyota, S., Gomi, S., Murai, Y., Usui, N., Miyazawa, K.,Ohyashiki,K.,Kato,A.,Oshimi,K.,Inokuchi,K.,Dan,K.
  • 雑誌名: Int J Hematol 87 ページ: 195-202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-Term response and outcome following immunosuppressive therapy in thymoma-associated pure red cell aplasia: a nationwide cohort study in Japan for the PRCA collaborative study group. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirokawa, M., Sawada, K., Fujishima. N., Nakao, S., Urabe, A., Dan, K., Fujisawa, S., Yonemura, Y., Kawano, F., Omine, M., Ozawa, K. for the PRCA Collaborative Study Group.
  • 雑誌名: Haematologica 93 ページ: 27-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Itraconazole oral solution enhanced vincristine neurotoxicity in five patients with malignant lymphoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, N., Kameoka, Y., Yamanaka, Y., Ubukawa, K., Saito, K., Fujishima, M., Fujishima, M., Saito, H., Hirokawa, M., Scott, S.A., Sawada, K.
  • 雑誌名: Intern Med 47 ページ: 651-653
  • NAID: 130000080069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiling of peripheral blood mononuclear cells from patients with minimal change nephrotic syndrome by cDNA microarrays. (2008)
  • 著者名/発表者名: Komatsuda, A., Wakui, H., Iwamoto, K., Harada, M., Okamoto, Y. Sawada, K.
  • 雑誌名: Am J Nephrol 28 ページ: 539-547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sulfasalazine-induced hypersensitivity syndrome and hemophagocytic syndrome associated with reactivation of Epstein-Barr virus. (2008)
  • 著者名/発表者名: Komatsuda, A., Okamoto, Y., Hatakeyama, T., Wakui, H., Sawada, K.
  • 雑誌名: Clin Rheumatol 27 ページ: 395-397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term outcome of patients with acquired primary idiopathic pure red cell aplasia receiving cyclosporine A. A nationwide cohort study in Japan for the PRCA collaborative study group. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sawada, K., Hirokawa, M., Fujishima, N., Teramura, M., Bessho, M., Dan, K., Tsurumi, H., Nakao, S., Urabe, A., Omine, M., Ozawa, K. for the PRCA collaborative study group.
  • 雑誌名: Haematologica 92 ページ: 1021-1028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonged reactivation of cytomegalovirus infection following successful rituximab therapy for Epstein-Barr virus-associated posttransplantation lymphoproliferative disorder. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hirokawa, M., Kawabata, Y., Fujishima, N., Yoshioka, T., Sawada, K.
  • 雑誌名: Int J Hematol 86 ページ: 291-292
  • NAID: 10019799002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of TRAIL mRNA expression in peripheral blood mononuclear cells from patients with active systemic lupus erythematosus. (2007)
  • 著者名/発表者名: Komatsuda, A., Wakui, H., Iwamoto, K., Togashi, M., Maki, N., Masai, R., Hatakeyama, T., Sawada, K.
  • 雑誌名: Clin Immunol 125 ページ: 26-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences between myeloperoxidase-specific and -nonspecific P-ANCA-associated renal disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohtani, H., Wakui, H., Komatsuda, A., Chyzh, K. A., Hatakeyama, T., Masai, R., Okuyama, S., Togashi, M., Sawada, K.
  • 雑誌名: Ren Fail 29 ページ: 183-187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Skewed T cell receptor repertoire of V δ 1+ γ δ T lymphocytes after human allogeneic heamatopoietic stem cell transplantation and the potential role for Epstein-Barr virus-infected B cells in clonal restriction. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujishima, N., Hirokawa, M., Fujishima, M., Yamashita, J., Saitoh, H., Ichikawa, Y., Horiuchi, T., Kawabata, Y., Sawada, K.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 149 ページ: 70-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenal insufficiency complicated with antipholipid syndrome (APS). (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujishima, N., Komatsuda, A., Ohyagi, H., Fupshima, M., Tada, M., Ohtani, H., Wakui, H., Hirokawa, M., Sawada, K.
  • 雑誌名: Intern Med 45 ページ: 963-966
  • 査読あり
• [雑誌論文] Focal segmental glomerulosclerosis associated with polycythemia vera: report of a case and review of the literature. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okuyama, S., Hamai, K., Fujishima, M., Ohtani, H., Komatsuda, A., Sawada, K., Wakui, H.
  • 雑誌名: Clin Nephrol 68 ページ: 412-415
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of alpha-actinin-4 with class I PxxP motif-containing OK/SW-CL. 16 protein. (2007)
  • 著者名/発表者名: Togashi, M., Okuyama, S., Wakui, H., Komatsuda, A., Suzuki, D., Toyoda, M., Sawada, K.
  • 雑誌名: Nephron Exp Nephrol 107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retrospective nationwide survey of Japanese patients with transfusion-dependent MDS and aplastic anemia highlights the negative impact of iron overload on morbidity/mortality. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takatoku, M., Uchiyama, T., Okamoto, S., Kanakura, Y., Sawada, K., Tomonaga, M., Nakao, S., Nakahata, T., Harada, M., Murata, T., Ozawa, K., on behalf of the Japanese National Research Group on Idiopathic Bone Marrow Failure Syndromes.
  • 雑誌名: Eur J Hematol 78 ページ: 487-494
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow-derived cells mobilized by granulocyte-colony stimulating factor facilitate vascular regeneration in mouse kidney after ischemia/reperfusion Injury. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akihama, S., Sato, K., Satoh, S., Tsuchiya, N., Kato, T., Komatsuda, A., Hirokawa, M., Sawada, K., Nanjo, H., Habuchi, T.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med 213 ページ: 341-349
  • NAID: 10020277513
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phagocytosis of co-developing megakaryocytic progenitors by dendritic cells in culture with thrombopoietin and tumor necrosis factor-α and its possible role in hemophagocytic syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Hirokawa M, Saito K, Yong-Mei Guo, Hebiguchi M, Kawabarta Y, Komatsuda A, Takahashi N, Yamashita J, Sawada K
  • 雑誌名: Blood 107(4) ページ: 1366-1374
• [雑誌論文] Oligoclonal T cell expansion in blood but not in the thymus from a patient with thymoma-associated pure red cell aplasia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujishima N, Hirokawa M, Fujishima M, Wada C, Toyoshima I, Watanabe S, Sawada K
  • 雑誌名: Haematologica 91(12 Suppl)
• [雑誌論文] Regulation of protein 4.1R interactions with membrane proteins by Ca2+ and calmodulin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nunomura W, Takakuwa Y
  • 雑誌名: Front Biosci 11(5) ページ: 1522-1539
• [雑誌論文] 再生不良性貧血・赤芽球癆の診断と治療 (2006)
  • 著者名/発表者名: 澤田賢一
  • 雑誌名: 臨床血液 47(3) ページ: 176-189
  • NAID: 10017550479
• [雑誌論文] 赤芽球癆診療の参照ガイド-PRCAの診療基準と診療の参照ガイド作成のためのワーキンググループ- (2006)
  • 著者名/発表者名: 澤田賢一, 浦部晶夫, 中尾眞二, 別所正美, 唐沢正光, 石田陽治, 小松則夫, 増田道彦, 廣川誠, 茂木睦仁, 小峰光博
  • 雑誌名: 臨床血液 47(4) ページ: 316-330
• [雑誌論文] 赤芽球癆の病態と治療 (2006)
  • 著者名/発表者名: 澤田賢一
  • 雑誌名: 臨床血液 47(11) ページ: 1438-1445
  • NAID: 10020298836
• [雑誌論文] Transgenic over-expression of GATA-1 mutant lacking N-finger domain causes hemolytic syndrome in mouse erythroid cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Ohneda K, Yamamoto-Mukai H, Slumizu R, Ohneda O, Ohmura S, Suzuki M, Tsukamoto S, Yanagawa T, Yoshida H, Takakuwa Y, Yamamoto M
  • 雑誌名: Genes Cells 10(1) ページ: 47-62
• [雑誌論文] Modulation of erythrocyte membrane mechanical function by protein 4.1 phosphorylation us from a patient with thymoma-associated pure red cell aplasia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Manno S, Takakuwa Y, Mohandas N
  • 雑誌名: J Biol Chem 280(9) ページ: 7581-7587
• [雑誌論文] Modulation of erythrocyte membrane mechanical function by protein 4.1 phosphorylation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Manno S, Takakuwa Y, Mohandas N.
  • 雑誌名: J Biol Chem 280 ページ: 7581-7587
• [雑誌論文] Bcr-abl induces autocrine IGF-1 signaling.
  • 著者名/発表者名: Lakshmikuttyamma, A., Pastural, E., N Takahashi, N., Sawada, K., Sheridan, D.P., DeCoteau, J.F., Geyer, C.R.
  • 雑誌名: Oncogene (掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypertrophic cranial pachymeningitis in a patient with Cogan's syndrome.
  • 著者名/発表者名: Togashi, M., Komatsuda, A., Masai, R., Maki, N., Hatakeyama, T., Wakui, H., Sawada, K.
  • 雑誌名: Clin Rheumatol (掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phagocytosis of co-developing neutrophil progenitors by dendritic cells in a culture of human CD34+ cells with granulocyte-colony stimulating-factor and tumor necrosis factor-α.
  • 著者名/発表者名: Saito, Y., Guo, Y-M., Hirokawa, M., Saito, K., Komatsuda, A., Takahashi, N., Fujishima, M., Fujishima, N., Yamashita, J., Sawada, K.
  • 雑誌名: Int J Hematol (掲載確定)
  • NAID: 10025159159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired pure red cell aplasia: updated review of treatment.
  • 著者名/発表者名: Sawada, K., Hirokawa, M., Fujishima, N.
  • 雑誌名: Br J Haematol (掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulated expression of Toll-like receptors mRNAs in peripheral blood mononuclearcells from patients with systemic lupus erythematosus.
  • 著者名/発表者名: Komatsuda, A., Wakui, H., Iwamoto, K., Ozawa, M., Togashi, M., Masai, R., Maki, N., Hatakeyama, T., Sawada, K.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol (掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reversible infliximab-related lymphoproliferative disorder associated with Epstein-Barr virus in a patient with rheumatoid arthritis.
  • 著者名/発表者名: Komatsuda, A., Wakui, H., Nimura, T., Sawada, K.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol (掲載確定)
  • NAID: 10024151093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predominant tubulointerstitial nephritis in a patient with systemic lupus erythematosus: phenotype of infiltrating cells.
  • 著者名/発表者名: Omokawa, A., Wakui, H., Okuyama, S., Togashi, M., Ohtani, H., Komatsuda, A., Ichinohasama, R., Sawada, K.
  • 雑誌名: Clin Nephrol (掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal amyloidosis associated with extracapillary glomerulonephritis and vasculitis in a patient with inflammatory bowel disease treated with infiximab.
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, T., Komatsuda, A., Matsuda, M., Togashi, M., Maki, N., Masai, R., Sawada, K., Wakui, H.
  • 雑誌名: Clin Nephrol (掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of post-MRSA infection glomerulonephritis with steroid therapy.
  • 著者名/発表者名: Okuyama, S., Wakui, H., Maki, N., Kuroki, J., Nishinari, T., Asakura, K., Komatsuda, A., Sawada, K.
  • 雑誌名: Clin Nephrol (掲載確定)
  • 査読あり
• [図書] 炎症性貧血 (2006)
  • 著者名/発表者名: 澤田賢一
  • 出版者: 日本血液学会/臨床血液学会合同総会、Educational Program Book
• [図書] Acquired aplastic anemia and pure red cell aplasia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sawada K
  • 出版者: In Education Program Book, 30-37, Ann Meeting, JSH/JSCH
• [図書] 幹細胞・造血因子:高齢者の血液疾患(森真由美 編集) (2005)
  • 著者名/発表者名: 澤田賢一
  • 出版者: 医薬ジャーナル社