| 研究概要 |
本課題研究では,腫瘍細胞で特異的に亢進しているアミノ酸膜輸送機能に親和性を有することで腫瘍組織への高い集積、滞留性と正常組織からの速やかな排泄性を示すポジトロン放出核種標識人エアミノ酸を開発する。また,臨床応用性を考慮し,これらの代謝安定性などを具備する既に開発してきた放射性人工アミノ酸に関して,種々の腫瘍細胞系への集積機序、代謝親和性を検討して腫瘍診断薬としての可能性を評価すると共に,個々の腫瘍系におけるアミノ酸トランスポーターの発現量と各アイソフォームに対する親和性を解析し,新たな人工アミノ酸開発の設計戦略を得ることを目的とする。
これまでの経験より,生体内分解代謝系に対する安定性と尿排泄性を具備する人エアミノ酸誘導体の中から,アミノ酸トランスポーターサブタイプごとの親和性を考慮して,腫瘍細胞への高い集積が期待されるポジトロン放出核種標識人エアミノ酸誘導体を検索した。ポジトロン放出核種には,半減期の点で他のサイクロトロン産生核種に優る放射性フッ素を利用し,生体内代謝安定性とアミノ酸トランスポーター親和性を有することに加え,光学活性を示さず不斉化を考慮しなくてよい1-aminocyclobutane-1-carboxylicacid(ACBC)をモデル化合物として選択した。ACBCの放射性フッ素標識には,普及性の面から,簡便な操作で短時間に終了する^<18>F^<->を利用した求核置換反応を応用した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法による精製後,放射化学的収率,放射化学的純度共に生物実験に必要なレベルのものが得られた。
同時に,アミノ酸トランスポーターサブタイプごとの親和性の評価を目的とし,マイクロアレイ法およびPCR法を用いて,種々のヒト腫瘍細胞系および正常細胞におけるアミノ酸トランスポーター遺伝子発現レベルの解析を実施した。特にマイクロアレイ法では,1色法を採用することですべての腫瘍細胞および一正常細胞の遺伝子発現レベルを直接比較することが可能となった。
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