ストレス応答性アポトーシス制御因子の網羅的探索と機能解析

• 研究課題/領域番号: 17689015
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 吉田 清嗣 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (70345312)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 25,740千円 (直接経費: 19,800千円、間接経費: 5,940千円); 2007年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円); 2006年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円); 2005年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
• キーワード: アポトーシス / ストレス / DNA損傷 / プロテオミクス / キナーゼ / がん細胞

研究概要

癌抑制遺伝子p53は細胞周期の制御や、アポトーシス誘導に重要な役割を果していることが明らかになってきたが、その生理機能と調節機構の詳細ははっきりしない。特に、p53転写活性の調節についての情報は極めて少ないのが実状である。我々は、リン酸化酵素プロテインキナーゼCファミリーの一員であるPKCdeltaが翻訳後修飾だけでなく、転写レベルでもp53の発現を制御していることを見いだした。p53のプロモーターを用いたレポーターアッセイの解析から、PKCdeltaがp53のプロモーター領域のうちCPEと呼ばれる配列を介して、p53の転写活性を促進することを明らかにした。さらに、我々はCPEに結合している転写因子はアポトーシス促進因子Btfであることを見いだした。DNA損傷によりPKCdeltaはBtfと複合体を形成しており、PKCdeltaによって活性化されたBtfはCPEと結合し、p53のプロモーター活性を誘導するが、PKCdeltaの阻害剤によりBtfとCPEの結合が顕著に抑制された。その結果、p53のmRNAと蛋白質レベルの発現も明らかに減少した。また、PKCdeltaの阻害剤やBtfのsiRNAを用いることで、DNA損傷によるp53依存性アポトーシス誘導が著しく低下した。これらの結果から、PKCdeltaはBtf依存性p53転写制御を介して、DNA損傷によるアポトーシスを誘導することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Protein kinase C δ activates IkB-kinase α to induce the p53 tumor suppressor in response to oxidative stress. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, et. al.
  • 雑誌名: Cell. Signal. 19 ページ: 2088-2097
  • 査読あり
• [雑誌論文] The USP11 deubiquitinating enzyme controls an IkB kinase α (IKKα)-p53 signaling pathway in response to tumor necrosis factor α (TNFα). (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, et. al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 33943-33948
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase C δ induces transcription of the TP53 tumor suppressor by controlling death-promoting factor Btf in the apoptotic response to DNA damage. (2007)
  • 著者名/発表者名: Liu H, et. al.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 27 ページ: 8480-8491
  • 査読あり
• [雑誌論文] DYRK2 is targeted to the nucleus and controls p53 via Ser46 phosphorylation in the apoptotic response to DNA damage. (2007)
  • 著者名/発表者名: Taira, N., et al.
  • 雑誌名: Molecular Cell 25 ページ: 725-738
• [雑誌論文] PKCdelta signaling : mechanisms of DNA damage response and apoptosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, K.
  • 雑誌名: Cellular Signalling 19 ページ: 892-901
• [雑誌論文] Protein kinase C delta regulates Ser46 phosphorylation of p53 tumor suppressor in the apoptotic response to DNA damage. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, K., et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 281 ページ: 5734-5740
• [雑誌論文] Protein kinase C delta activates topoisomerase Halpha to induce apoptotic cell death in response to DNA damage. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, K., et al.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 26 ページ: 3414-3431
• [雑誌論文] MUC1 oncoprotein blocks nuclear targeting of c-Abl in the apoptotic response to DNA damage. (2006)
  • 著者名/発表者名: Raina, D., et al.
  • 雑誌名: EMBO Journal 25 ページ: 3774-3783
• [雑誌論文] Protein kinase C delta activates topoisomerase IIalpha to induce apoptotic cell death in response to DNA damage. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, K., et al.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology (in press)
• [雑誌論文] JNK phosphorylation of 14-3-3 regulates nuclear targeting of c-Abl in the apoptotic response to DNA damage. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, K., et al.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 7 ページ: 278-285
• [雑誌論文] Death by the Abl Tyrosine Kinase : Mechanisms for Nuclear Shuttling of c-Abl in Response to DNA Damage. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, K., et al.
  • 雑誌名: Cell Cycle 4 ページ: 777-779
• [雑誌論文] Binding of IgG-opsonized particles to FcgR is an active stage of phagocytosis which involves receptor clustering and phosphorylation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sobota, A., et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 175 ページ: 4450-4457
• [雑誌論文] DNA損傷におけるAblチロシンキナーゼの核移行とアポトーシス誘導制御 (2005)
  • 著者名/発表者名: 吉田清嗣, et al.
  • 雑誌名: 実験医学 23 ページ: 1916-1919
• [学会発表] DNA傷害における細胞内シグナル伝達機構とアポトーシス誘導メカニズム (2007)
  • 著者名/発表者名: 吉田清嗣
  • 学会等名: BMB2007
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-12
• [図書] Regulation for nuclear targeting of the Abl tyrosine kinase in response to DNA damage. Advances in Molecular Oncology. in 'Advances in Experimental Medicine and Biology' Vol. 604 (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K
  • 総ページ数: 274
  • 出版者: Springer Science & Business Media