Foxp3による免疫制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17689021
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 堀 昌平 理化学研究所, 免疫恒常性研究ユニット, ユニットリーダー (50392113)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 29,900千円 (直接経費: 23,000千円、間接経費: 6,900千円); 2007年度: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円); 2006年度: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円); 2005年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円)
• キーワード: 免疫制御 / 免疫抑制 / 制御性T細胞 / 免疫疾患 / 転写因子 / 遺伝子発現制御 / 網羅的遺伝子発現解析

研究概要

平成19年度は(1)Foxp3の発現解析、(2)Foxp3^+制御性T細胞の機能解析、(3)Foxp3による制御性T細胞分化・機能の制御メカニズム、につき研究を進めた。(1)および(2)に関しては、Foxp3^+T細胞を生細胞レベルで解析し、これを特異的に除去するためのマウスモデル(Foxp3-ires-hCD2-CD52ノックインマウス)確立し、抗hCD2抗体によりFoxp3^+T細胞を単一生細胞レベルで同定・分離できること、抗hCD52抗体投与によりこれを特異的に除去できることを示した。さらに、Foxp3は制御性T細胞のみならず通常のナイーブT細胞にも低レベルで発現すること、そして制御性T細胞におけるFoxp3発現は必ずしも安定ではなくdown-regulationされうるものであることを明らかにし、Foxp3は必ずしも制御性T細胞の特異的マーカーではない可能性を示唆した。(3)に関しては、引き続きヒト自己免疫疾患IPEX患者において見つかっているFoxp3遺伝子変異の制御性T細胞の発生・分化と機能に与える影響の解析を進め、1アミノ酸置換を引き起こす3つの代表的点変異に関してノックインマウスを作製し、解析を進めた。その結果、これら変異マウスはFoxp3欠損マウスと同様の自己免疫疾患を発症し、IPEXの原因がこれら変異にあることを証明した。さらに、これらのうち1つの変異ノックインマウスにおいては、変異体Foxp3発現T細胞は正常に発生し、そして細胞表面マーカーの発現様式など野生型と同様の性質を示した。このことは、この変異マウスが自己免疫疾患を発症する原因は制御性T細胞の分化異常というよりも機能異常である可能性を示唆しており、Foxp3により制御される標的遺伝子のうちこの変異により発現が影響を受ける遺伝子を同定することで制御性T細胞の機能を担う遺伝子を同定できる可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Rethinking the molecular definition of Treg (2008)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 38(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Foxp3^+ Tregによる自己免疫制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀 昌平
  • 雑誌名: 細胞工学 27 ページ: 161-164
• [雑誌論文] Full restoration of peripheral Foxp3^+ regulatory T cell pool by radioresistant host cells in scurfy bone marrow chimeras. (2007)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, N., et. al.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) 104 ページ: 8959-8964
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced efficiency of regulatory T cell transfer against increasing resistance, by elevated Foxp3 expression induced in arthritic murine hosts. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohata, J., et. al.
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatism 56 ページ: 2947-2956
  • 査読あり
• [雑誌論文] 制御性T細胞研究の新展開 (2007)
  • 著者名/発表者名: 堀 昌平
  • 雑誌名: 実験医学 25 ページ: 2834-2838
• [雑誌論文] 転写因子Foxp3による制御性T細胞分化と機能の制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: 堀 昌平
  • 雑誌名: 実験医学 25 ページ: 2839-2844
• [雑誌論文] Foxp3-transduced polyclonal regulatory T cells protect against chronic renal injury from adriamycin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y.M.et al.
  • 雑誌名: Journal of American Society of Nephrology 17(3) ページ: 697-706
• [雑誌論文] Foxp3^+CD25^+CD4^+ natural regulatory T cells in dominant self-tolerance and autoimmune disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi, S. et al.
  • 雑誌名: Immunological Reviews 212 ページ: 8-27
• [雑誌論文] Regulatory T cells, derived from naive CD4+CD25- T cells by in vitro Foxp3 gene transfer, can induce transplantation tolerance. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chai, J.G., et al.
  • 雑誌名: Transplantation 79(10) ページ: 1310-1316
• [雑誌論文] Homeostatic maintenance of natural Foxp3^+CD25^+CD4^+ regulatory T cells by IL-2 and induction of autoimmune disease by IL-2 neutralization. (2005)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi, R. et al.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 201(5) ページ: 723-735
• [雑誌論文] 制御性T細胞の"多様性". (2005)
  • 著者名/発表者名: 堀 昌平
  • 雑誌名: 最新医学 60 ページ: 1268-1277
• [学会発表] Dissecting the Foxp3-dependent program of regulatory T cell differentiation and function: lessons learned from naturally occurring foxp3 gene mutations. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: RIKEN-INSERM/Institut Pasteur Joint Symposium.
  • 発表場所: Domaine des Vaux de Cernay、フランス
  • 年月日: 2008-03-03
• [学会発表] Regulatory T cells in the control of autoimmunity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: The Kick-off Symposium on the MEXT Priority Research for "Immunological Self-Recognition and its Disorder"
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-02-28
• [学会発表] Molecular mechanisms of dominant tolerance: lessons learned from naturally occurring foxp3 gene mutations. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: The 13th International Congress of Immunology
  • 発表場所: リオ・デ・ジャネイロ、ブラジル
  • 年月日: 2007-08-22
• [学会発表] The crucial role of regulatory T cells in natural tolerance: lessons learned from naturally occurring foxp3 gene mutations. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: The 12th Latin American Group for Immunodeficiency and the 1st Brazilian Group for Immunodeficiency Meeting
  • 発表場所: サン・パウロ、ブラジル
  • 年月日: 2007-08-16
• [学会発表] Mechanisms of Treg-mediated immune regulation: lessons learned from naturally occurring foxp3 gene mutations. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: RIKEN-MPS (Max Plank Society) Joint Workshop on "Activation and Regulation of the Immune System".
  • 発表場所: ベルリン、ドイツ
  • 年月日: 2007-04-16
• [備考]
  • URL: http://web.rcai.riken.jp/en/labo/home/index.htm