モデルマウスを用いたミトコンドリア病の出生前治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17689023
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 中田 和人 筑波大学, 大学院・生命環境科学研究科, 准教授 (80323244)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 28,470千円 (直接経費: 21,900千円、間接経費: 6,570千円); 2007年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2006年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2005年度: 19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円)
• キーワード: ミトコンドリア / 呼吸不全 / ミトコンドリアゲノム / 突然変異 / ミトコンドリア病 / 治療 / モデルマウス / 病態モデルマウス / 呼吸欠損 / 不妊症 / 精子形成 / 減数分裂 / 遺伝子治療 / ミトコンドリア呼吸機能 / ミトコンドリアゲノム(mtDNA) / 変異型mtDNA / ミトコンドリア間相互作用

研究概要

ミトコンドリアゲノム(mtDNA)の突然変異に起因するミトコンドリア病の治療としては、呼吸鎖酵素の基質やビタミン類の投与などが行われているが、このような方法では根本的な原因である変異型mtDNAを取り除くことはできない。本研究では、欠失突然変異型mtDNAを導入したモデルマウスを用いた治療法の探索を行ってきた。今年度の成果とその意義について以下に挙げる。
1)mtDNAの突然変異による貧血症の解明
モデルマウスを用いた治療探索においてそのモデルで発症する病態の根源理解は治療効果の判定に必須である。欠失突然変異型mtDNAを導入したモデルマウスの骨髄を正常マウスに移植した新たなモテルを作製して、貧血症の発症おいて欠矢突然変異型mtDNAの蓄積が単独で病原性を発揮できることを明らかにした。
2)マウス個体における欠失突然異型mtDNAの動態変化の理解
こ欠矢突然変異型mtDNAを導入したモデルマウスにおける変異型mtDNAの蓄積とその変化を調査したところ。臓器間で明らかな違いが見られた。また驚くべきことに、メスのモデルマウスでは初回の妊娠では欠失突然変異型mtDNAを比較的多含した仔を産むが、2回目、3回目と妊娠を繰り返すと、産仔に含まれる欠失突然変異型mtDNA顕著に減少することが分かった。今後は、この欠失矢突然変異型mtDNAを減少させる機構を明らかにすることで、核移植を介さず、既存の生体機構を利用した新たな治療法の開発を目指したい。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion-mutant mtDNA increases in somatic tissues but desreases in temal germcells with age (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Nakada K, Shitara H, Kasahara A, Yonekawa H, Hayashi JI
  • 雑誌名: Genetics 117 ページ: 2031-2037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pategenic mitochondrial DNA-induced respiration defects in hematopedetic cells resuit in anemia by suppressing erythroid difirerentiatient (2007)
  • 著者名/発表者名: Inoue SI, Yokota M, Nakada K, Miyoshi H, Hayshi JI
  • 雑誌名: FEBS Lett 581 ページ: 1910-1916
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct cloning of full-length mouse mitochondrial DNA using a Bacillussubtilis genome (2007)
  • 著者名/発表者名: Yonermurar I, Nakada K, Sato A, Hayashi JI Fujita K, Kaneko S, .Itaya M
  • 雑誌名: Genetics 391 ページ: 171-177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondria-related male infertility (2006)
  • 著者名/発表者名: K Nakada, A Sato, K Yoshida, T Morita, H Tanaka, S-I Inoue, H Yonekawa, J-I Hayashi
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103 ページ: 15148-15153
• [雑誌論文] Suppression of disease phenotypes of adult mito-mice carrying pathogenic mtDNA by bone marrow transplantation (2006)
  • 著者名/発表者名: S-I Inoue, K Ishikawa, K Nakada, A Sato, H Miyoshi, J-I Hayashi
  • 雑誌名: Hum.Mol.Genet. 15 ページ: 1801-1807
• [雑誌論文] Mitochondrial dynamics and aging : Mitochondrial interaction preventing individuals from expression of respiratory deficiency caused by mutant mtDNA (2006)
  • 著者名/発表者名: A Sato, K Nakada, J-I Hayashi
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta. 1763 ページ: 473-481
• [雑誌論文] ミトコンドリアゲノム突然変異に起因する男性不妊 (2006)
  • 著者名/発表者名: 中田和人
  • 雑誌名: 医学のあゆみ
• [雑誌論文] Generation of trans-mitochondrial mice carrying homoplasmic mtDNAs with a missense mutation in a structural gene using ES cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: A Kasahara, K Ishikawa, M Yamaoka, M Ito, N Watanabe, M Akimoto, A Sato, K Nakada, H Endo, Y Suda, S-I Aizawa, J-I Hayashi
  • 雑誌名: Hum.Mol.Genet. 15巻6合 ページ: 871-881
• [雑誌論文] Gene therapy for progeny of mito-mice carrying pathogenic mtDNA by nuclear transplantation. (2005)
  • 著者名/発表者名: A Sato, T Kono, K Nakada, Ishikawa, S-I Inoue, H Yonekawa, J-I Hayashi
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102巻46号 ページ: 16765-16770
• [雑誌論文] Application of ES cells for generation of respiration-deficient mice carrying mtDNA with a large-scale deletion. (2005)
  • 著者名/発表者名: K Ishikawa, A Kasahara, N Watanabe, K Nakada, A Sato, Y Suda, S-I Aizawa, J-I Hayashi
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 333巻2号 ページ: 590-595
• [雑誌論文] Rare creation of recombinant mtDNA hapolotypes in mammalian tissures. (2005)
  • 著者名/発表者名: A Sato, K Nakada, M Akimoto, K Ishikawa, T Ono, H Shitara, H Yonekawa, J-I Hayashi
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102巻17号 ページ: 6057-6062
• [学会発表] Mitochondria-related male intertility:Mitochondrial respiration activity is essential for mammalian spermatogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakada, K・Sato, A・Hayashi, JI
  • 学会等名: 1st European Congress on the Aging male
  • 発表場所: Warsaw,Poland
• [産業財産権] ミトコンドリア機能活性化物質のスクリーニング方法 (2006)
  • 発明者名: 中田 和人他3名
  • 権利者名: 筑波大学
  • 産業財産権番号: 2006-101728
  • 出願年月日: 2006-04-03