アンギオスタチンを介したニックβ_2グリコプロテインIの血管新生に与える影響

• 研究課題/領域番号: 17689031
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 保田 晋助 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教 (00374231)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 21,060千円 (直接経費: 16,200千円、間接経費: 4,860千円); 2007年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2006年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2005年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
• キーワード: β_2グリコプロテインI / アンギオスタチン / 血管新生 / β_2グリコプロティンI

研究概要

β_2-glycoproteinI(β_2GPI)は血漿中に高濃度存在し、凝固・線溶系や脂質代謝に関する様々な生理活性を持つリン脂質結合蛋白である。β_2GPIは、プラスミンにより限定分解を受け、β_2GPIのリン脂質結合性が失われる(ニックβ_2GPI)。ニックβ_2GPIはプラスミノゲンに結合し、その活性を抑制することが明らかとなっている。我々はプラスミノゲンから生体内でプロセスをうけて生ずる血管新生抑制物質であるアンジオスタチン(AG)に注目し、ニックβ_2GPIがAGとの相互作用を通して血管新生に与える影響を明らかにすることを目的とした。
BIACOREによる両者の結合試験を行った結果、インタクトβ_2GPIはAGとの結合を示さなかったのに対し、ニックβ_2GPIは解離定数3.05×10^<-7>で比較的強固な結合を示した。次にMatrigel Invasion chamberを用い、AG1-5とニックβ_2GPIおよびβ_2GPIの添加時のHUVEC遊走を比較した結果、AGはHUVECの遊走を阻害するが、これにニックβ_2GPIを共に添加したものでは有為に遊走細胞の増加が見られた。細胞増殖における作用においても、AGはHUVECの増殖を阻害するが、ニックβ_2GPIを加えることでAGの作用が有為に抑制された。実際の血管形成を見るTube Formation Assayでは、AGを添加したものでは管腔形成の阻害が明らかであった。ニックβ_2GPIのみの添加ではコントロールとほぼ同程度の管腔形成が見られたが、AGとニックβ_2GPIを共に添加したものではニックβ_2GPI濃度依存的に管腔の面積の拡大が認められた。
血管新生抑制効果を持つAGにニックβ_2GPIが結合することによって、その血管新生抑制作用を阻害し、結果的にAGが存在する環境では血管新生に働くことが考えられた。つまり、血栓部位で線溶系が活性化したとき、側副血行路の形成を促す作用を持つと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Thrombotic microangiopathy in patients with phosphatidylserine dependent antiprothrombin antibodies and antiphospholipid syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kon Y, Atsumi T, Hagiwara H, Furusaki A, Kataoka H, Horita T, Yasuda S, Amengual O, Koike T.
  • 雑誌名: Clinical & Experimental Rheumatology 26 ページ: 129-132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defective expression of ras guanyl nucleotide-releasing protein 1 in a subset of patients with systemic lupus erythematosus. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Stevens RL, Terada T, Takeda M, Hashimoto T, Fukae J, Horita T, Kataoka H, Atsumi T, and Koike T.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 179 ページ: 4890-4900
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphism in the Human Platelet Antigen 6b represents a risk factor for thrombocytopenia in patients with systemic lupus erythematosus. (2007)
  • 著者名/発表者名: Amengual O, Atsumi T, Komano Y, Kataoka H, Horita T, Yasuda S, Koike T.
  • 雑誌名: Arthritis and Rheumatism 56 ページ: 2803-2805
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human monoclonal antibodies against the complex of phosphatidylserine and prothrombin from patients with antiphospholipid antibodies. (2007)
  • 著者名/発表者名: Horita T, Ichikawa K, Kataoka H, Yasuda S, Atsumi T, Koike T.
  • 雑誌名: Lupus 16 ページ: 509-516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymyalgia rheumatica as the manifestation of unclassified aortitis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kataoka H, Atsumi T, Hashimoto T, Horita T, Yasuda S, Koike T
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 18 ページ: 105-108
  • NAID: 10024149993
  • 査読あり
• [雑誌論文] ニックβ_2-グリコプロテインの構造と機能 (2007)
  • 著者名/発表者名: 保田晋助
  • 雑誌名: 分子リウマチ 4 ページ: 68-71
• [雑誌論文] シェーグレン症候群のB細胞における転写因子E2A・Id3の発現異常 (2007)
  • 著者名/発表者名: 中川靖子, 片岡浩, 保田晋助, 深江淳, 堀田哲也, 渥美達也, 柏崎晴彦, 小池隆夫, 井上農夫男
  • 雑誌名: 北海道歯学雑誌 28 ページ: 27-35
  • NAID: 10019548529
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Polymorphism in the Human Platelet Antigen 6b represents a risk factor for thrombocytopenia in patients with systemic lupus erythematosus. (2007)
  • 著者名/発表者名: Amengual O, Atsumi T, Komano Y, Kataoka H, Horita T, Yasuda S, Koike T
  • 雑誌名: Arthritis and rheumatism (In press)
• [雑誌論文] Human monoclonal antibodies against the complex of phosphatidylserine and prothrombin from patients with antiphospholipid antibodies. (2007)
  • 著者名/発表者名: Horita T, Ichikawa K, Kataoka H, Yasuda S, Atsumi T, Koike T
  • 雑誌名: Lupus (In press)
• [雑誌論文] ニックβ_2-グリコプロテインの構造と機能 (2007)
  • 著者名/発表者名: 保田晋助
  • 雑誌名: 分子リウマチ 4(1) ページ: 68-71
• [雑誌論文] Protective effect of pravastatin on vascular endothelium in patients with systemic sclerosis : a pilot study. (2006)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S, Yasuda S, Amengual O, Horita T, Atsumi T, Koike T
  • 雑誌名: Annals of Rheumatic Diseases 65(8) ページ: 1118-1120
• [雑誌論文] 抗リン脂質抗体症候群における最近の進歩 (2006)
  • 著者名/発表者名: 保田晋助, 小池隆夫
  • 雑誌名: 分子リウマチ 3(1) ページ: 46-54
• [雑誌論文] 抗リン脂質抗体の病原性解明へ (2006)
  • 著者名/発表者名: 保田晋助, 小池隆夫
  • 雑誌名: 日本臨床免疫学会雑誌 29(5) ページ: 311-318
  • NAID: 10019269275
• [雑誌論文] Protective effect of pravastatin on vascular endothelium in patients with systemic sclerosis; a pilot study・ (2006)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S, Yasuda S, Amengual O, Horita T, Atsumi T, Koike T
  • 雑誌名: Annals of Rheumatic Diseases (In press)
• [雑誌論文] Urokinase-type plasminogen activator is a preferred substrate of the human epithelium serine protease tryptase ε/PRSS22. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Morokawa N, Wong GW, Rossi A, Madhusudhan MS, Sali A, Askew YS, Adachi R, Silverman GA, Krilis SA, Stevens RL.
  • 雑誌名: Blood 105(10) ページ: 3893-3901
• [雑誌論文] Butyrate suppresses tumor necrosis factor alpha production by regulating specific messenger RNA degradation mediated through a cis-acting AU-rich element. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukae J, Amasaki Y, Yamashita Y, Bohgaki T, Yasuda S, Jodo S, Atsumi T, Koike T
  • 雑誌名: Arthritis and Rheumatism 52・9 ページ: 2697-2707
• [雑誌論文] Research around β_2-glycoprotein I: A major target for antiphospholipid antibodies. (2005)
  • 著者名/発表者名: Atsumi T, Amengual O, Yasuda S, Masuura E, Koike T
  • 雑誌名: Autoimmunity 38・5 ページ: 377-381
• [雑誌論文] Antigenic structures recognized by anti-β_2-glycoprotein I auto-antibodies. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kasahara H, Matsuura E, Kaihara K, Yamamoto D, Kobayashi K, Inagaki J, Ichikawa K, Tsutsumi A, Yasuda S, Atsumi T, Yasuda T, Koike T
  • 雑誌名: International Immunology 17・12 ページ: 1533-1542
• [雑誌論文] Pathogenesis of antiphospholipid antibodies: impairment of fibrinolysis and monocyte activation via the p38 mitogen-activated protein kinase pathway. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Bohgaki M, Atsumi T, Koike T
  • 雑誌名: Immunobiology 210・10 ページ: 775-780
  • NAID: 120000959527
• [学会発表] Defective expression of Ras Guanine Nucleotide Releasing Protein 1 in a subset of patients with systemic lupus erythematosus. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Stevens RL, Terada T, Horita T, Kataoka H, Fukae J, Hashimoto T, Atsumi T, Koike T
  • 学会等名: American College of Rheumatology
  • 発表場所: Boston Convention Center, Boston, U.S.A.
• [学会発表] Altered expression of RasGRP4 in a Subset of Patients with Rheumatoid Arthritis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto T, Yasuda S, Kataoka H, Horita T, Atsumi T, Stevens R, Koike T.
  • 学会等名: The Annual European Congress of Rheumatology
  • 発表場所: CCIB, Barcelona, Spain
• [学会発表] Hemophagocytic syndrome in systemic lupus erythematosus. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukaya S, Yasuda S, Kataoka H, Horita T, Atsumi T, Koike T.
  • 学会等名: The 8th International Congress on SLE
  • 発表場所: Shanghai International Convention Center, Shanghai, China
• [学会発表] Phosphatidylserine dependent antiprothrombin antibody induces p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) phosphorylation leading to tissue fact or expression activated protein kinase (MAPK) phosphorylation leading to tissue factor expression. (2007)
  • 著者名/発表者名: Oku K, Atsumi T, Amengual O, Sakai Y, Kataoka H, Horita T, Yasuda S, Koike T
  • 学会等名: 12th International Congress on Antiphospholipid antibodies
  • 発表場所: Palazzo dei Congressi, Florence, Italy
• [図書] よくわかる関節リウマチのすべて (2008)
  • 著者名/発表者名: 保田晋助, 小池隆夫
  • 出版者: 永井書店(In press)
• [図書] 「関節痛」、症候から迫る内科診療・典型例と非典型例によるアプローチ (2007)
  • 著者名/発表者名: 深江 淳, 保田晋助, 小池隆夫
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Hughes Syndrome (Khamashta MA, editor) (Antiphospholipid syndrome 2^<nd> edition) (2006)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Atsumi T, Koike T
  • 総ページ数: 598
  • 出版者: Springer
• [図書] β_2-glycoprotein I and Anti-β_2-glycoprotein I antibodies In: Khamashta MA, editor. Hughes Syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Atsumi T, Koike T
  • 出版者: Springer
• [備考]
  • URL: http://www.med.hokudai.ac.jp/~med-2w/