アルツハイマー病に対する革新的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17689034
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 里 直行 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (70372612)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 30,680千円 (直接経費: 23,600千円、間接経費: 7,080千円); 2007年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円); 2006年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円); 2005年度: 10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 遺伝子治療 / 肝細胞増殖因子 / ベータ・アミロイド / 血管

研究概要

アルツハイマー病(AD)は認知症の原因疾患として最も多く約半数を占める。また、ADモデルマウスでの脳血管異常、Aβの血管新生阻害作用が報告されている。そこで我々は、血管新生作用、神経細胞保護作用を持つ肝細胞増殖因子(HGF)に着目し、マウスにおけるAβ起因性認知機能障害に対する効果を検討した。マウスの側脳室にAβを投与する認知機能障害モデルを用いた。Aβ投与2週間後にhuman HGF cDNAを投与し超音波を照射する超音波遺伝子導入法で遺伝子導入を行った。遺伝子投与1週間後にY-maze test、Water finding taskの2種類の行動試験を施行し認知機能評価を行ったところ、HGF遺伝子導入群ではいずれの行動試験でも認知機能の改善を認めた。HGF遺伝子導入群では両側海馬歯状回の血管床の回復、酸化ストレスの減少が認められた。synaptophysin染色ではHGF遺伝子導入群でsynaptophysin陽性顆粒の増加を認めた。次にHGFとBDNF(Brain Derived Neurotrophic Factor)について比較検討を行った。BDNFはその多型がエピソード記憶に関与していると報告されている神経栄養因子である。HGF遺伝子導入群に比し、BDNF遺伝子導入群ではWater finding taskでは改善を認めたものの、Y-maze testでは有意な改善を認めなかった。さらに、BDNF遺伝子導入群のみならず、HGF遺伝子導入群においてもBDNFの蛋白、mRNAレベルでの発現上昇を認めた。HGF遺伝子導入は海馬歯状回の血管床の回復、BDNFの発現上昇、酸化ストレスの減少、シナプスの活性化によりマウスにおけるAβによる認知機能障害を改善することが示された。この結果から、アルツハイマー病に対してのHGF遺伝子治療、もしくはHGFを増加させる治療法の可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Alleviation of Aβ-induced cognitive impairment by ultrasound-mediated gene transfer of HGF in a mouse model. (2008)
  • 著者名/発表者名: TakeucM D, Sato N, Shimamura M, Kurinami H, Takeda S, Shinohara M, Suzuki S, Kojima M, Ogihara T and Morishita R.
  • 雑誌名: Gene Therapy in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of amyloid β-induced memory impairment by fluvastatin, associated with the decrease in amyloid β accumulation and oxidative stress inamyloid βinjection mouse model. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurinami H, Sato N, Shinohara M, Takeuchi D, Takeda S, Shimamura M, Ogihara T and Morishita R.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Medicine in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Renin-Angiotensin System, Hypertension and cognitive dysfunction in Alzheimer's Disease: New Therapeutic Potential. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeda S, Sato N, Morishita R
  • 雑誌名: Frontiers in Bioscience 13 ページ: 2253-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of gamma-secretase in postnatal angiogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H, Nakagami H, Takami Y, Sato N, Saitoh Y, Nishikawa T, Mori M, Koriyama H, Tamai K, Morishita R, Kaneda Y.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Conunun. 363 ページ: 584-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delayed Post-ischemic Treatment with Fluvastatin Improved Learning and Memory Deficit After Stroke in Rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimamura M, Sato N, Sata, M, Kurinami, H, Takeuchi, D, Wakayama, K, Hayashi, T, Iida, H, Morishita R.
  • 雑誌名: Stroke 38 ページ: 3251-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of hepatocyte growth factor and c-Met after spinal cord injury in rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimamura M, Sato N, Sata M, Wakayama K, 0gihara T, Morishita R.
  • 雑誌名: Brain Res. 1151 ページ: 188-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative measurement of neurological deficit after mild (30 min) transient middle cerebral artery occlusion in rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Wakayama K, Shimamura M, Sata M, Sato N, Kawakami K, Fukuda H, Tomimatsu T, Ogihara T, Morishita R
  • 雑誌名: Brain Res. 1130号 ページ: 181-187
• [雑誌論文] Gene Transfer of Hepatocyte Growth Factor Gene Improves Learning and Memory in the Chronic Stage of Cerebral Infarction. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimamura M, Sato N, Waguri S, Uchiyama Y, Hayashi T, Iida H, Nakamura T, Ogihara T, Kaneda Y, Morishita M
  • 雑誌名: Hypertension 47 ページ: 742-751
• [雑誌論文] Development of new screening system for Alzheimer Disease, in vitro Aβ sink assay, to identify the dissociation of soluble Aβ from fibrils. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato N, Okochi M, Taniyama Y, Kurinami H, Shimamura M, Takeuchi D, Hamada H, Fukumori A, Kiyosue K, Taguchi T, Tanaka T, Miyasaka M, Takeda M, Ogihara T, Morishita R
  • 雑誌名: Neuobiology of Disease 22 ページ: 487-495
• [雑誌論文] Recent Progress in Cerebrovascular Gene Therapy (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato N, Shimamura M, Morishita R.
  • 雑誌名: Current Neurovascular Research. 2・3 ページ: 235-247
• [雑誌論文] Gene Therapy for Ischemic Brain Disease with special reference to Vascular Dementia.
  • 著者名/発表者名: Sato N, Shimamura M, Takeuchi D, Kurinami H, Ogihara T, Morishita R
  • 雑誌名: Geriatrics and Gerontology International in press
  • NAID: 10019489400
• [雑誌論文] Development of new screening system for Alzheimer Disease, in vitro Aβ sink assay, to identify the dissociation of soluble Aβ from fibrils.
  • 著者名/発表者名: Sato N, Okochi M, Taniyama Y, Kurinami H, Shimamura M, Takeuchi D, Hamada H, Fukumori A, Kiyosue K, Taguchi T, Tanaka T, Miyasaka M, Takeda M, Ogihara T, Morishita R.
  • 雑誌名: Neuobiology of Disease. (in press)
• [雑誌論文] Gene transfer into adult rat spinal cord using naked plasmid DNA and ultrasound microbubbles.
  • 著者名/発表者名: Shimamura, M., Sato, N., Taniyama, Y., Kurinami, H., Tanaka, H., Takami, T., Ogihara, T., Tohyama, M., Kaneda, Y., Morishita, R.
  • 雑誌名: J.Gene Med (in press)
• [学会発表] Gene Transfer of HGF by microbubble-enhanced ultrasound improved Aβ-induced Memory Impairment in Mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi D, Sato N, Shimamura M, Kurinami H, Takeda S, Shinohara M, Suzuki S, Kojima M, Ogihara T and Morishita R.
  • 学会等名: Neuroscience 2007
  • 発表場所: San Diego USA
  • 年月日: 2007-11-07
• [学会発表] Ultrasound-mediated gene transfer of HGF improved Abeta-induced cognitive impairment in mice associated with upregulation of BDNR recovery of and downregulation of oxidative stress. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi D, Sato N, Shimamura M, Kurinami H, Takeda S, Shinohara M, Suzuki S, Kojima M, Ogihara T and Morishita R.
  • 学会等名: ASGT 10th Annual Meeting
  • 発表場所: Seattle USA
  • 年月日: 2007-05-31
• [産業財産権] Remedy for Alzheimers disease (2007)
  • 発明者名: 里直行、林真一郎、竹内大亮、森下竜一
  • 権利者名: 大阪大学、アンジェス MG
  • 出願年月日: 2007-05-24
  • 外国