記憶とシナプス維持過程を制御するδ2グルタミン酸受容体-新しい活性化機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17700316
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経科学一般
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 掛川 渉 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (70383718)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2006年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2005年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
• キーワード: δ2グルタミン酸受容体 / 長期抑圧(LTD) / イオン透過性 / シナプス形成 / 小脳 / プルキンエ細胞 / ノックアウトマウス / トランスジェニックマウス

研究概要

小脳平行線維一プルキンエ細胞シナプスにおける長期抑圧現象(LTD)は、運動に関する学習・記憶の素過程と考えられ、その分子機構について精力的な解析がなされている。小脳LTD誘発の鍵を握る分子の1つとして、プルキンエ細胞に特異的に発現するδ2型グルタミン酸受容体(以下、δ2受容体と略す)があり、δ2受容体発現を欠く遺伝子欠損マウス(以下、δ2欠損マウスと略す)は、小脳失調や運動学習障害を示し、また小脳LTDを誘発させることができない。同時に、δ2欠損マウスにおける平行線維-プルキンエ細胞シナプスの数は、正常マウスに比べ、激減していることから、δ2受容体は、機能的なシナプス可塑性と形態的なシナプス形成・維持の2つの過程を制御するユニークな「記憶素子」として注目されている。しかしながら、δ2受容体の活性化機構についてはまったく明らかにされていない。そこで本研究では、δ2受容体の活性化機構を、トランスジェニックマウスと電気生理学・行動学的実験手法を有機的に組み合わせた新しいアプローチにより追究した。
平成17年度に報告した、δ2受容体アミノ酸配列に保存された推定上のリガンド結合領域を潰した変異体の研究成果に引き続き、平成18年度には、δ2受容体を介したCa2+流入を抑制するように施した変異体をプルキンエ細胞特異的に発現させた"レスキューマウス"の作製および解析を終了させた。このマウスは、δ2欠損マウスにみられる小脳失調、小脳LTD欠如およびシナプス機能異常など、すべての病的表現型を回復させた。従って、脳内で機能するδ2受容体は、δ2受容体を介したCa2+流入を必要としないことが示唆された。尚、上記成果は、2007年3月に、Journal of Physiology(London)誌に掲載された。また、平行線維-プルキンエ細胞シナプスの機能について、いくつかの新しい知見を得ており、European Journal of Neuroscience誌、Journal of Neuroscience誌、Brain Research誌等に、その結果を報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Ca^<2+> permeability of the channel pore is not essential for the δ2 glutamate receptor to regulate synaptic plasticity and motor coordination. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kakegawa, W., Miyazaki, T., Hirai, H., Motohashi, J., Mishina, M., Watanabe, M., Yuzaki, M.
  • 雑誌名: The Journal of Physiology (London) 579.3 ページ: 729-735
• [雑誌論文] Impaired cerebellar development and function in mice lacking CAPS2, a protein involved in neurotrophin release. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sadakata, T., Kakegawa, W., Mizoguchi, A., Washida, M., Katoh-Semba, R., Shutoh, F., Okamoto, T., Nakashima, H., Kimura, K., Tanaka, M., Sekine, Y., Itohara, S., Yuzaki, M., Nagao, S., Furuichi, T.
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 27 ページ: 2472-2482
• [雑誌論文] The extreme C-terminus of GluRδ2 is essential for long-term depression in cerebellar slices. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kohda, K., Kakegawa, W., Matsuda, M., Nakagami, R., Kakiya, N., Yuzaki, M.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience (In press)
• [雑誌論文] Ho15J-a new hotfoot allele in a hot spot in the gene encoding the δ2 glutamate receptor. (2007)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, J., Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • 雑誌名: Brain Research 1140 ページ: 153-160
• [雑誌論文] ERK1/2 but not p38 MAP kinase is essential for the long-term depression in mouse cerebellar slices. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito-Ishida, A., Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience ページ: 1617-1622
• [雑誌論文] A mechanism underlying AMPA receptor trafficking during cerebellar long-term potentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • 雑誌名: Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America 102 ページ: 17846-17851
• [雑誌論文] Induction of long-term depression and phosphorylation of the δ2 glutamate receptor by protein kinase C in cerebellar slices. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo, T., Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 22 ページ: 1817-1820
• [雑誌論文] Differential roles of glial and neuronal glutamate transporters in Purkinje cell synapses. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takayasu, Y., Iino, M., Kakegawa, W., Maeno, H., Watase, K., Wada, K., Yanagihara, D., Miyazaki, T., Komine, O., Watanabe, M., Tanaka, K., Ozawa, S.
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 25 ページ: 8788-8793
• [雑誌論文] Rescue of abnormal phenotypes of the δ2 glutamate receptor-null mice by mutant δ2 transgenes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirai, H., Miyazaki, T., Kakegawa, W., Matsuda, S., Mishina, M., Watanabe, M., Yuzaki, M.
  • 雑誌名: EMBO Reports 6 ページ: 90-95
• [雑誌論文] イオンチャネル最前線update-グルタミン酸受容体チャネルとシナプス可塑性:海馬CA3シナプスにおける入力・サブユニット特異的AMPA受容体輸送機構- (2005)
  • 著者名/発表者名: 掛川 渉, 小澤瀞司
  • 雑誌名: 医学のあゆみ ページ: 214-221
• [雑誌論文] イオンチャネル最前線update-グルタミン酸受容体チャネル- (2005)
  • 著者名/発表者名: 小澤瀞司, 掛川 渉
  • 雑誌名: 医学のあゆみ ページ: 139-145