胎仔由来細胞保護メタボローム・セロフェンド酸の生理・薬理作用に関する研究

• 研究課題/領域番号: 17790059
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 久米 利明 京都大学, 薬学研究科, 助手 (10303843)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2005年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: メタボローム / 生理活性物質 / 薬理学 / 生理学 / 脳・神経 / セロフェンド酸 / ウシ胎仔血清 / ニューロン死 / アストロサイト / アポトーシス / ミトコンドリア / カスパーゼ

研究概要

胎仔由来細胞保護メタボロームであるセロフェンド酸の脳疾患への応用の可能性を検討する目的でin vivo実験系でのセロフェンド酸の有効性を検討する研究を中心に実験を実施した。動物実験モデルとしてはラット一過性中大脳動脈閉塞モデルを用いた。虚血開始30分後にセロフェンド酸を脳室内投与すると再灌流48時間後の環状切片における梗塞巣体積が有意に減少した。また、行動学的検討を行うためにneurological deficit scoresを測定したところ、セロフェンド酸投与によりvehicle群と比較して有意なスコアの改善が観察された。また、対照薬として用いたエダラボンを脳室内投与したところ、虚血側の梗塞巣体積は有意に減少したが、行動学的指標となるneurological deficit scoresへは影響を与えなかった。セロフェンド酸投与が生理機能への影響を与えているか否かについて、生理学的パラメータと脳血流量の測定を行った。セロフェンド酸は血液内の各種イオンおよび酸素分圧、二酸化炭素分圧には影響を与えなかった。また、脳虚血時に減少する脳血流量に関してもvehicle群との優位な差は観察されなかった。セロフェンド酸は脳室内に投与することにより脳虚血障害に対して有意な抑制作用を発現し、また既存の治療薬であるエダラボンよりもより有用な作用を発現した。このことはセロフェンド酸の脳疾患への応用の可能性を示唆するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Thrombin-induced delayed injury involves multiple and distinct signaling pathways in the cerebral cortex and the striatum in organotypic slice cultures. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, S., Katsuki, H., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 22 ページ: 130-142
  • NAID: 120002468469
• [雑誌論文] Contribution of endogenous glycine site NMDA agonists to excitotoxic retinal damage in vivo. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hama, Y., Katsuki, H., Tochikawa, Y., Suminaka, C., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neurosci.Res. 56 ページ: 279-285
  • NAID: 10019272913
• [雑誌論文] A critical role of TRPM2 in neuronal cell death by hydrogen peroxide. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, S., Kawakami, S., Hara, Y., Wakamori, M., Itoh, E., Minami, T., Takada, Y., Kume, T., Katsuki, H., Mori, Y., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 101 ページ: 66-76
  • NAID: 10018237407
• [雑誌論文] Serofendic acid, a neuroprotective substance derived from fetal calf serum, inhibits mitochondrial membrane depolarization and caspase-3 activation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Taguchi, R., Katsuki, H., Akao, M., Sugimoto, H., Kaneko, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 542 ページ: 69-76
• [雑誌論文] Glutamate excitotoxicity is involved in cell death caused by tributyltin in cultured rat cortical neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Kotake, Y., Komasaka, K., Hakozaki, H., Taguchi, R., Kume, T., Akaike, A., Ohta.S.
  • 雑誌名: Toxicol.Sci. 89 ページ: 235-242
• [雑誌論文] c-jun N-terminal kinase inhibition and α-tocopherol protect midbrain dopaminergic neurons from interferon-g/lipopolysaccharide-induced injury without affecting nitric oxide production. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shibata, H., Katsuki, H., Okawara, M., Kume, T., Akaike
  • 雑誌名: J.Neruosci.Res. 83 ページ: 102-109
• [雑誌論文] Aminoglutethimide prevents excitotoxic and ischemic injuries in cortical neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa, H., Katsuki, H., Kume, T., Kaneko, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: British J.Pharmacol. 147 ページ: 729-736
  • NAID: 120002468468
• [雑誌論文] Nitric oxide-mediated effect of nipradilol, α- and β-adrenergic blocker, on glutamate neurotoxicity in rat cortical cultures. (2006)
  • 著者名/発表者名: Taguchi, R., Shirakawa, H., Yamaguchi, T., Kume, T., Katsuki, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 535 ページ: 86-94
• [雑誌論文] Neuroprotective effects of galanthamine and tacrine against glutamate neurotoxicity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takada-Takatori, Y., Kume, T., Sugimoto, M., Katsuki, H., Niidome, T., Sugimoto, H., Fujii, T., Okabe, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 549 ページ: 19-26
• [雑誌論文] Acetylcholinesterase inhibitors used in treatment of Alzheimer's disease prevent glutamate neurotoxicity via nicotinic acetylcholine receptors and phosphatidylinositol 3-kinase cascade. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takada-Takatori, Y., Kume, T., Sugimoto, M., Katsuki, H., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 51 ページ: 474-486
• [雑誌論文] Serofendic acid, a novel substance extracted from fetal calf serum, protects against oxidative stress in neonatal rat cardiac myocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeda, T., Akao, M., Matsumoto-Ida, M., Kato, M., Takenaka, H., Kihara, Y., Kume, T., Akaike, A., Kita, T.
  • 雑誌名: J.American College.Cardiology 47 ページ: 1882-1890
• [雑誌論文] Synthesis and neuroprotective effects of serofendic acid analogues. (2006)
  • 著者名/発表者名: Terauchi, T., Doko, T., Yonaga, M., Kajiwara, A., Niidome, T., Taguchi, R., Kume, T., Akaike, A., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 16 ページ: 5080-5083
• [雑誌論文] Nitric oxide-producing microglia mediate thrombin-induced degeneration of dopaminergic neurons in rat midbrain slice culture. (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuki, H., Okawara, M., Shibata, H., Kume, T., Akaike
  • 雑誌名: J.Neurochem 97 ページ: 1232-1242
  • NAID: 120002468470
• [雑誌論文] Nitric oxide-mediated effect of nipradilol, an alpha- and beta-adrenergic blocker, on glutamate neurotoxicity in (2006)
  • 著者名/発表者名: Taguchi R, Shirakawa H, et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol 535 ページ: 86-94
• [雑誌論文] Glutamate excitotoxicity is involved in cell death caused by tributyltin in cultured rat cortical neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Kotake Y. et al.
  • 雑誌名: Toxicol Sci. 89 ページ: 235-242
• [雑誌論文] Up-regulation of nicotinic acetylcholine receptors by central-type acetylcholinesterase inhibitors in rat (2005)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Sugimoto, M, et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 527 ページ: 77-85
• [雑誌論文] Iron accelerates the conversion of dopamine-oxidized intermediates into melanin and provides protection in SH- (2005)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Y., Sawada, H, et al.
  • 雑誌名: J.Neruosci.Res. 82 ページ: 126-137
• [雑誌論文] Protective effect of serofendic acid on glutamate-induced neurotoxicity in rat cultured motor neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Kawai, Y.et al.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 383 ページ: 199-202
• [雑誌論文] p-Quinone mediates 6-hydroxydopomine-induced dopaminergic neuronal death and ferrous iron accelerates the (2005)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Y., Sawada, H.et al.
  • 雑誌名: J.Neruosci.Res. 79 ページ: 849-860