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トランスポーターの遺伝子多型が循環器系薬剤の臨床薬物動態に与える影響の定量的考察

研究課題

研究課題/領域番号 17790113
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 医療系薬学
研究機関東京大学

研究代表者

前田 和哉  東京大学, 大学院薬学系研究科, 助手 (00345258)

研究期間 (年度) 2005 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2006年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2005年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワード薬剤反応性 / 個別化医療 / トランスポーター / 遺伝子多型 / 寄与率 / 生活習慣病 / 共発現系 / 肝取り込み / アンジオテンシンII受容体拮抗薬 / ヒト肝細胞 / 薬物動態
研究概要

本年度は、トランスポーターの寄与率を簡便に測定する方法として、トランスポーター選択的な阻害剤を用いた寄与率の解析法を試みた。その結果、OATPIB1選択的な基質であるestrone-3-sulfate(E-sul)を用いて、OATP1B1,OATP1B3発現HEK293細胞での代表的な基質の輸送に対する阻害をかけたところ、OATP1B1を介した輸送のみを低濃度で阻害した。従って、適当な濃度を選択することで、E-sulは、OATP1B1を介した輸送だけを阻害できる可能性が示唆された。一方で、OATP1B3選択的基質であるcholecystokinin octapeptide(CCK-8)については、阻害剤としてはOATP1B1,1B3の選択性がないことが示された。次に、OATP1B1で主に輸送されると過去に報告しているpitavastatin, estradiol-17β-glucuronide(E_217βG)と、OATP1B3で主に輸送されるtelmisartanについてヒト凍結肝細胞への取込みに対するE-sulの阻害効果を観察したところ、pitavastatin, E_217βGについては、E-sulによる阻害が見られたものの、telmisartanについては、E-sulによる阻害が観察されなかったことから、本方法論も寄与率評価において簡便な方法のひとつであることが示唆された。さらに、胆汁排泄機構の多様性を評価するために、OATP1B1/MRP2,MDR1,BCRP共発現細胞を用いて経細胞輸送を観察したところ、valsartan, olmesartanについては、OATP1B1/MRP2発現細胞において最も大きな輸送が観察されたのに対して、telmisartanについては、すべての細胞で同程度の経細胞輸送が観察されたことなどから、同系統の薬物であっても、胆汁排泄に関与するトランスポーターが異なることが示唆された。これらのことから、in vitro実験系を用いて寄与率を簡便に評価できる系が動態の変動予測に有用であることが示された。

報告書

(2件)
  • 2006 実績報告書
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2007 2006 2005

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] 薬物トランスポー夕ー : 臨床医療での意義とinvitro実験からの予測の留意点2007

    • 著者名/発表者名
      前田和哉
    • 雑誌名

      薬剤学 67(1)

      ページ: 46-58

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Drug-drug interaction between pitavastatin and various drugs via OATP1B12006

    • 著者名/発表者名
      Hirano M, Maeda K, Shitara Y, Sugiyama Y
    • 雑誌名

      Drug Metab Dispos 34 (7)

      ページ: 1229-1236

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Predominant contribution of OATP1B3 to the hepatic uptake of telmisartan, an angiotensin II receptor antagonist, in humans2006

    • 著者名/発表者名
      Ishiguro N, Maeda K, Kishimoto W, Saito A, Harada A, Ebner T, Roth W, Igarashi T, Sugiyama Y
    • 雑誌名

      Drug Metab Dispos 34(7)

      ページ: 1109-1115

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Involvement of transporters in the hepatic uptake and biliary excretion of valsartan, a selective antagonist of the angiotensin II AT1-receptor, in humans2006

    • 著者名/発表者名
      Yamashiro W, Maeda Km, Hirouchi M, Adachi Y, Hu Z, Sugiyama Y
    • 雑誌名

      Drug Metab Dispos 34(7)

      ページ: 1247-1254

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Uptake of Ursodeoxycholate and Its Conjugates by Human Hepatocytes : Role of Na^+-Taurocholate Cotransporting Polypeptide (NTCP), Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP) 1B1 (OATP-C), and OATP1B3 (OATP8)2006

    • 著者名/発表者名
      Maeda, K., Kambara, M., Tian, Y., Hofmann, A.F., Sugiyama, Y.
    • 雑誌名

      Molecular Pharmaceutics 3(1)

      ページ: 70-77

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] オーバービュー:薬物トランスポーターの分子多様性、組織特異性、遺伝子多型2005

    • 著者名/発表者名
      杉山雄一, 前田和哉
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌 124(4)

      ページ: 178-184

    • NAID

      10016428606

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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