| 研究課題/領域番号 |
17790118
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| 研究種目 |
若手研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
医療系薬学
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
久保 義行 金沢大学, 自然科学研究科, 助手 (20377427)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2006年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2005年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
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| キーワード | トランスポーター / 有機カチオン / 薬物動態 / カルニチン / クローン病 / 薬物体内動態 / 遺伝性疾患 / 遺伝子改変動物 / 膜裏打ちタンパク質 |
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| 研究概要 |
本課題では、有機カチオン/カルニチントランスポーター・OCTN1およびOCTN2に焦点を絞り、これら分子の取り込み・排出機能が薬物の体内動態に及ぼす影響・メカニズムを解明することを目的とした。
本年度は、作製を完了したoctn1遺伝子欠損動物(octn1^<-/->マウス)を用いて動態解析を実施した。octn1^<-/->マウスに放射標識化テトラエチルアンモニウム([^<14>C]TEA)静脈投与後し、その血中濃度・累積尿中蓄積量を経時的に測定した結果、octn1^<-/->マウスでは野性型と同等レベルを示された。また、各臓器の血漿/臓器濃度比に関してもoctn1^<-/->野性型マウス間で有意な差は見出されなかった。これらのことから、TEAの体内動態にOctn1が影響を及ぼす可能性は低いと考えられた。また、Octn2の機能欠損マウスであるjvsマウスを用いてH1アンタゴニストであるメピラミンの体内動態試験を実施した。この結果、野性型-jvsマウス間において心臓や腎臓などにおいてメピラミンの臓器分布に顕著な差が見出された。臓器スライスを用いたin vitro実験では、Octn2が心臓のメピラミン排出に関わることが示され、以上の結果から、生体において、Octn2はカルニチンを細胞内に取り込むインフラックス・トランポーターである一方で、有機カチオンに対してはエフラックス・トランスポーターとして機能することが示された(投稿準備中)。また、H1アンタゴニストには心臓毒性が知られており、今後、心臓毒性とOctn2の関わりを検討が重要と考えられる。
今年度の結果は、Octn2の薬物体内動態における寄与が示され、また、心臓毒性との関わりが示唆された。その一方、Octn1に関しては、それを示す結果が得られなかったが、今後、多様な化合物を試みることにより、その役割を解明できると期待される。
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