| 研究課題/領域番号 |
17790175
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| 研究種目 |
若手研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 星薬科大学 |
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研究代表者 |
松本 貴之 星薬科大学, 薬学部, 助手 (30366835)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2006年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2005年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
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| キーワード | 糖尿病 / 血管内皮細胞 / 酸化ストレス / 遺伝子発現 |
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| 研究概要 |
1)a.STZ糖尿病マウス腸間膜動脈において、細小血管に重要な内皮細胞由来過分極因子(EDHF)の特異的な減弱が生じるが、これには、酸化ストレス増大により増加する酸化LDLの主要成分lysophosphatidylcholine(LPC)が原因の一つであることを見いだした。b.2型糖尿病ラット腸間膜動脈でのEDHFシグナリング低下は、cAMP/PKA系の障害のみでなく、内皮細胞のCa^<2+>-activated K^+ channel活性の低下によることを見いだした。2)a.STZラットに慢性的にインスリンを高濃度処置すると、血圧上昇や、過収縮反応性を来すがangiotensin type 1 receptorを阻害することでPI3-Kinase経路の抑制を介してこれらの異常を是正することを見いだした。b.STZラットにおいては、血中angiotensinが増加し、これが胸部大動脈におけるperoxynitrite産生を惹起し平滑筋のSERCA機能障害を引き起こして緊張性の異常を起こしていることを見いだした。3)ラット胸部大動脈におけるLPCによる収縮性増大には、tyrosine kinase系,ERK pathwayが関与し、2型糖尿病時には恒常的にこれらが活性化し、収縮性増大が起こることを見いだした。4)高コレステロール負荷マウス腸間膜動脈において、phenylephrineによる収縮性が増大するが、これは、酸化ストレスとEDHFシグナリング障害に起因することを明らかとし、さらに、NAD(P)H oxidase阻害薬を慢性投与することによってこれらの異常が是正されることを見いだした。以上、1)ab、2)ab、3)の研究結果より、糖尿病性血管障害に対して、酸化ストレスが主要な機能障害の原因であることを明らかとし、これらのターゲットの幾つかを分子レベルで明らかとした。4)の研究と合わせて考えると、細小血管障害においても酸化ストレスが深く関与していることが考えられ、酸化ストレス産生源となる因子、及びこれらのターゲット因子を調節することによって、細小血管障害を改善することが出来る可能性を見いだした。
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