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ファンコニ貧血遺伝子FA-D2と家族性乳ガン遺伝子Brca2との相互作用の再検討

研究課題

研究課題/領域番号 17790218
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 病態医化学
研究機関広島大学 (2006)
川崎医科大学 (2005)

研究代表者

北尾 洋之  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, COE研究員 (30368617)

研究期間 (年度) 2005 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2006年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2005年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワードファンコニ貧血 / 家族性乳ガン / ニワトリB細胞株DT40 / 遺伝子破壊 / 染色体不安定性 / DNA鎖間クロスリンク / DNA2重鎖切断 / 相同組換え修復 / 家族性乳がん / 遺伝性疾患
研究概要

ファンコニ貧血(FA)は進行性の骨髄不全や好発ガン性を示す遺伝性疾患で、現在までに13の相補群(FA-A, B, C, D1, D2, E, F, G, 1, J, L, M, N)が知られていて、そのうち1を除く12の原因遺伝子が同定されている。そのうちFA-A, B, C, E, F, G, L, Mは核内でFAコア複合体を形成しており、FA-D2のモノユビキチン化に必須の役割を果たす。それに対しFA-D1変異細胞では、FA-D2のモノユビキチン化が正常である。FA-D1原因遺伝子が家族性乳がん遺伝子BRCA2と同一であることが報告され、FA-D2のモノユビキチン化を介するFA経路とBRCA2との機能的連携が示唆されたが、その具体的なメカニズムは不明であった。
BRCA2は相同組換え修復過程における必須因子Rad51の機能を制御することが知られており、BRCA2変異細胞ではRad51のDNA損傷刺激後の核内フォーカス形成やクロマチン移行に異常が見られる。まず、我々はニワトリB細胞DT40のFA-CやFA-D2変異細胞やヒトFA-D2変異細胞PD20を用いて、内在性Rad51のDNA損傷刺激後のフォーカス形成やクロマチン移行を解析したが、野生型との差が認められなかった。我々はさらにニワトリB細胞DT40を用いて、FA-CおよびBRCA2変異株、さらにFA-C/BRCA2 2重変異株を樹立し、遺伝学的な解析を行った。その結果、FA-C/BRCA22重変異株は電離放射線に対してBRCA2変異株と同等の感受性を示したが、DNA鎖間架橋剤に対しては、FA-CおよびBRCA2変異株より強い感受性を示すことを見いだした。これらのことから、BRCA2はFA-D2のモノユビキチン化を介するFA経路とは独立に活性化すること、さらにDNA2重鎖切断修復においてはFA経路とBRCA2は同一経路で機能しているが、DNA鎖間クロスリンク修復に対してはそれぞれ独立した機能を持つことが明らかになった。

報告書

(2件)
  • 2006 実績報告書
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2007 2006 2005

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] ファンコニ貧血の分子機構2007

    • 著者名/発表者名
      北尾洋之, 高田穣
    • 雑誌名

      最新医学 62・2

      ページ: 112-117

    • NAID

      40015288565

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] A requirement of FancL and FancD2 monoubiquitination in DNA repair.2007

    • 著者名/発表者名
      Seki S, Ohzeki M, et al.
    • 雑誌名

      Genes Cells 12・3

      ページ: 299-310

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Activation of downstream epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling provides gefitinib-resistance in cells carrying EGFR mutation.2007

    • 著者名/発表者名
      Uchida A, Hirano S, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Science 98・3

      ページ: 357-363

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Functional interplay between BRCA2/FancD2 and FancC in DNA repair.2006

    • 著者名/発表者名
      Kitao H, Yamamoto K, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 281・30

      ページ: 21312-21320

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] DNA修復における家族性乳ガン遺伝子BRCA2とファンコニ貧血経路との機能的連携2006

    • 著者名/発表者名
      北尾洋之
    • 雑誌名

      放射線生物研究 41・2

      ページ: 137-153

    • NAID

      40007359881

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] A FancD2-monoubiquitin fusion reveals hidden functions of Fanconi anemia core complex in DNA repair.2005

    • 著者名/発表者名
      Matsushita et al.
    • 雑誌名

      Molecular Cell 19

      ページ: 841-847

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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